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生物碱化学不是去野餐。事实上,当我开始我的研究生学习,这是你的自然经常开玩笑说,每一个氮产品将增加一年的时间会带你去完成你的博士学位。以往的经验,我发现这是真的。

你看,即使精心规划,氮含量分子将不可避免地带来障碍,会发送你在漫长的弯路或拼命寻找解决方法。无保护胺单独是一个传奇的棘手的挑战——更不用说胍。首先,他们在大自然最强大的基地和亲核试剂。此外,他们要净化常规色谱法几乎是不可能的——是的,我试过加三乙胺!回避这些问题,甚至艺术名家的有机化学家与保护团体会束缚他们冲他们的反应,但即便如此厚黑学,他们仍然可能造成严重破坏。

所以,为什么要找麻烦呢?使氮的特点一个责任在多步合成还赋予它与蛋白质形成强大的交互能力,因此,生物活性。事实上,一个2014年的分析发现84%的fda批准的药物至少含有一个氮原子。¹无处不在的药物如分子中氮的原因之一催化在制药行业通常是这样的斗争;通常有一个很好的理由就是热门的新方法没有基本的氮原子在衬底范围!我几年前曾与一种富氮的候选药物,将反应堆的铁墙和绑定钯如此严格,你可以列复合物。幸运的是,我们从来没有让它在商业规模。

胍盐毒素KB343 redoubtable-looking分子包含九个氮原子排列三个循环胍,但是最近的合成Baran集团在加州斯克里普斯研究所,我们设法使短期工作。²说,他们的创造力和勤奋是明显的在几乎每一个步骤中,有大量的不寻常的条件和转换显示很多(如果不是数以千计)的反应,他们不得不跑去找一条路穿过这nitrogen-laden雷区。

团队报告外消旋和拆分路线到目标而是Diels-Alder迷,我不禁显示不对称合成分子的环己酮环(图1)。很肯定地说,任何给定的环己酮可以通过Diels-Alder;更好的问题是,有多少步骤需要只有某些二烯/亲二烯体组合工作。这里的团队进行了一个不寻常的变异使用两个氮含量伙伴和钴催化剂在短期内达到所需的构建块。

接下来,我们拿起合成与团队试图将苄基的醇胺——一个看似合理的转换和十几个或更多的可靠的选择,在这种情况下没有工作。事实上,即使把酒精离去基团被证明是不可能的。团队能够生成醌甲基化物,但他们可以添加的唯一的亲核试剂是氢氧化物。大量的筛选后,团队能够取代酒精与叠氮化_N1条件但获得一个非对映异构体产生的保留,错了。这可以减少胺臭,自燃的trimethylphosphine但让它把团队不得不反的立体化学氧化和还原(图2)。这对于酒精反演是一种常见的技巧,但却远不是微不足道的氮-我从来没见过这个执行总合成!

这里很难传达的另一件事是如何巧妙地分子周围的团队走胍最小化保护组织化学和选择性问题。我肯定会推荐论文全文的大师级的现代生物碱化学。