(-)河豚毒素

在我的行业日常工作中，我经常看到一个过程化学团队努力选择一种候选药物的路线。虽然客观上他们可能有五条不错的路线可供选择，但他们最终只能选择一条，而“最佳”似乎往往是情人眼里出西施。你看，商业路线的选择是一个多变量的问题，经常会看到团队选择更短的路线而不是操作更简单的路线，或者选择更便宜的路线而选择更安全的路线。

在学术界，选择的压力当然是不同的，但目标仍然是最终找到最佳路线——不管这意味着什么。俗话说，比较是快乐的小偷，但我一直喜欢对比研究小组设计的征服天然产物的不同路线。大量报道合成的热门目标是一个独特的学习机会，因为我们可以看到不同的化学家是如何解决相同的问题的。

河豚毒素是一种经典但仍极具挑战性的靶标，今天看起来几乎和大约50年前岸义人首次合成河豚毒素时一样令人生畏。从那以后，又有11个合成物被发表，勇敢的化学家们用他们的智慧和最热门的新方法来对抗这个可怕的目标。在这里，我将讨论最近的方法德克特劳纳今年夏天，他和同事们搬到了美国宾夕法尼亚大学。¹

迄今为止报道的绝大多数河豚毒素合成要么是购买了分子的核心碳环，要么是在合成的早期就构建了它。无论哪种情况，这通常需要大量后续的跑腿工作，然后在目标中安装大量的杂原子。特劳纳将闭合这个环的过程推迟到合成的后期，而是通过七个步骤将葡萄糖衍生的起始物质塑造成硝基烯烃。这个中间体似乎离目标还有很长的路要走——考虑到我们现在已经完成了合成的三分之一了——但是有了一个有趣的偶极环加成，合成突然向前推进了一大步。要开始这个转变，p-甲氧基苯甲醇(PMBOH)被脱质子化并加入硝基烯烃中;用二硝酸根处理产生的硝酸根叔-二碳酸丁酯(Boc₂O)然后生成一种丁腈氧化物，这种氧化物循环产生的产物具有极好的产率和近乎完美的立体选择性(图1)。值得注意的是，这是设置复杂的C-8立体中心的一种特别有效的方法，它现在可以将乙炔添加到亚胺中，尽管这是以C-4a立体中心的不正确配置(尽管很容易纠正)为代价的。

快进到炔化，N-O键裂解和少数非战略性操作(这里没有什么可看的!)，团队准备关闭内酯环。我怀疑，基于不明显的反应条件，经过大量的修补，团队得出了一个真正优雅而独特的解决方案。首先，炔用钌催化剂处理，通过金属偏二乙烯碳使末端碳亲电，并对二氢吡喃进行环化。然后在同一锅中加入氧酮，将钌环异构化催化剂转化为氧化剂，将二氢吡喃干净地转化为羟基内酯(图2)。

从这里开始，就是胍基的安装，去保护和循环到达目标。虽然这不是迄今为止最短的合成方法，但这种优雅的合成方法效率惊人，每步平均收率近90%——对于如此密集和高含氧的目标来说，这是非常令人印象深刻的。祝贺团队对河豚毒素佳作的令人印象深刻的补充!