致命的滥交

BIA 10-2474的情况非常可怕。这是脂肪酸酰胺水解酶的实验性抑制剂(FAAH)，这是一种蛋白质靶点，在缓解疼痛、焦虑和其他一些情况下具有许多潜在用途。然而，许多读者会记得，2016年初，这种化合物被用于人类志愿者灾难性的结果．一人死亡，几人遭受了严重的神经损伤，尽管在动物研究中没有发现这种影响。从那时起，问题就变成了这是如何发生的，以及它是如何被允许发生的。

一个由莱顿大学的Mario van der Stelt有一些可能的答案。已知BIA 10-2474通过共价机制抑制FAAH -它与活性位点氨基酸形成新的键，从而关闭酶。这是一种非常有效的靶向蛋白质的方法，许多广泛使用的药物(如阿司匹林和所有的青霉素/头孢菌素抗生素)都是以这种方式起作用的。但与此同时，共价也有风险。一种能与一种蛋白质反应的化合物几乎肯定也能与其他蛋白质反应，从而导致其他生化途径的脱靶关闭。在某些情况下，当它们突然被识别为外来物时，由此产生的改变的蛋白质还会引发过敏免疫反应(这就是毒葛对皮肤产生影响的机制)。任何开发共价药物的人都必须意识到这些并发症。

这些很可能是这种化合物在临床上产生可怕影响的原因，因为目前已经排除了其他几种可能性。实际的药物样本似乎没有受到污染，FAAH抑制本身不太可能是问题所在，因为其他抑制剂已经进入人体试验，没有发生任何事故。这项研究似乎是第一个试图分析BIA 10-2474可以与之反应的蛋白质范围的研究。我应该指出的是，如果开发这种化合物的葡萄牙公司Bial做过这样的实验，它们也没有曝光。

这种基于活性的蛋白质分析是化学生物学的关键技术之一。这个想法是通过在初始化合物中添加一个小的结构，如炔，来修改它，并验证这样的类似物保持原始药物的活性。炔作为一个报告者:当化合物暴露于蛋白质或活细胞的混合物中，并与它的目标形成共价键后，可以使用叠氮-炔环加成“咔嚓”反应将一个标签附着在所有修饰过的含炔的蛋白质上。该标签(例如荧光基团或生物素)可以通过凝胶分析、质谱分析、蛋白质测序等来识别所涉及的蛋白质。

将其应用于BIA 10-2474，并将其与早期的FAAH抑制剂(PF-04457845，也是一种共价药物，但没有可怕的副作用)进行比较，表明Bial的化合物确实与其他一系列酶结合并抑制。其中许多是在脑组织中强烈表达的脂质水解酶，而且，它们的小鼠形式对BIA 10-2474的反应比它们的人类同源物要低得多。综上所述，这些发现有力地说明了从哪里开始寻找临床灾难的原因以及它可能是如何发生的。

至少在生物化学层面上是这样的。在决策和风险管理的更高一级，显然存在更严重的问题。目前尚不清楚该公司是否意识到开发一种中枢神经系统酶的共价抑制剂可能存在的风险。他们可能认为他们的化合物与PF-04457845的行为相似，而没有意识到它所针对的其他酶(以及可能使啮齿动物毒性结果不适用于预测人类受试者的问题的差异)。但在药物开发中，任何事情都不能想当然，一切都必须经过检查。试图绕过这些可能会导致去急诊室或墓地。这就是捷径的目的地。