缺少目标

药物化学家有针对性的许多类型的治疗多年来,但箭的数量已经达到目标了(甚至接近)差别很大。g蛋白耦合受体(GPCRs)曾是许多药物的来源,因为这些分子认识到一定规模作为天然配体。激酶抑制剂一直是一个巨大的成功在过去20年里,和其他几个酶有多个类药物,破坏其功能。

但是有酶没有芥末,偷一个短语从科幻小说作家詹姆斯·布利什。磷酸酶激酶活性的另一面,一个完美的例子。据我所知,没有选择性,druglike小分子磷酸酶抑制剂。这并不是由于缺乏尝试的。有许多在这个领域非常合理的药物靶点,从生物学的角度,酪氨酸蛋白磷酸酶1 b酶对于糖尿病和代谢疾病也许领导名单。我们化学家,似乎不能够化合物,这些酶的活动网站感兴趣。必要的磷酸识别可能是罪魁祸首。任何绑定这个小的口袋,极地,指控,几何不同的集团将蔑视大多数典型的药物发现的产品团队。如果你想打败这个问题通过模拟磷酸盐,你很快就发现它比它看起来更加困难,以及由此产生的化合物通常拒绝druglike属性。

过去,有一个整个宇宙的潜在药物靶点不涉及小分子绑定的口袋。一定有无数的成千上万的不同的蛋白质相互作用发生在一个活的有机体。但是,据我所知,没有一个曾经发现,依靠小分子网站绑定的表面。你能期待的最好结果是某种形式的变构改变蛋白质的构象的网站,这是一个不小的挑战。纯蛋白质-蛋白质之间的关系一直是有针对性的,和一些药物在诊所,但他们往往是相当惊人的化合物。没有特定的,进化优化druglike网站,绑定涉及表面往往相对较大,相对缺乏戏剧性的特征。澳门万博公司化合物,破坏他们很可能斜向更大、更复杂的零件的化学空间比大多数药用化学家们探索的冲动。

其中一些可能是untargetable,但我们真的不知道确定

如果你想深入研究更深层次的区域的目标空间,考虑将那些非蛋白组件。DNA和RNA分子与其他成员保持蛋白质相互作用很忙,自己的部落,但让药物这些过程会给你所有你可以处理。当然有药物分子结合的核酸,但让一个特定的足以破坏一个特定的交互没有踢太多的其他基因过程是很少遇到的一个挑战。细胞机制涉及小RNA分子的数量表明,可能有很多药物靶点在那个空间,但药物发现在这个领域是在非常早期的阶段。

所有这些转录和翻译不累吗?尝试各种碳水化合物装饰表面的蛋白质和细胞组件。他们在免疫系统和其他进程的关键元素,但我想不出任何hard-to-model靶点的小分子相互作用。我们知道protein-polysaccharide绑定机制相比,这些蛋白质-蛋白质之间的关系,如此强大的几个段落是简单又好了。这些碳水化合物一定能认出对方,甚至这是一个黑盒。

至此,您可能想知道如何广泛有效的小分子的边界领土。的确,有些可能只是untargetable等意思。他们可能需要大改造的生物分子,旨在让他们。但是我们真的不知道。化学空间大和人类的努力小,没有办法证明这些事情超出我们的能力。不过,我们可以肯定的是,没有一个人会很容易。但有价值的东西是什么呢?

德里克·劳(@Dereklowe)是一种药用化学家致力于在美国临床前药物发现和博客在管道