沉溺于治疗

化学家的发现改变了世界,弗里德里希·威廉Serturner是一个令人吃惊的是很少有科学家知道名字。1783年出生在德国北部,完成年轻药剂师药剂师当1804年,工作学习时提取的罂粟,他发现吗啡——第一次分离的天然产物之一。

通过发现一种从原油鸦片树脂分离纯镇痛,Serturner第一dose-controlled医学疼痛铺平了道路。200多年后,吗啡仍然是最强大的止痛药我们知道,今天它仍然是一个至关重要的工具在医学控制严重疼痛,尽管药物臭名昭著的副作用。

Serturner的天,鸦片上瘾的属性已经是众所周知的。第一个已知的植物的使用可以追溯到公元前3400年,当美索不达米亚的苏美尔人已种植罂粟,命名为“快乐植物”。

不幸的是,鸦片上瘾的属性进行到吗啡。Serturner自己可能死于化合物的阴险的控制。他是已知在自己测试了他的发现,和同时代的描述的改变他的个性和他的情绪的干扰他以后生活让许多结论Serturner成了吗啡成瘾者,可能是世界上第一个。

Serturner 1841死后不久,化学家们开始寻找阿片类药物化合物保留吗啡的止痛的属性,但缺乏其有害的副作用。这些包括宽容——减少重复剂量——上瘾后药物的效果,便秘和呼吸抑郁(受害者死于过量的副作用)。这是一个狩猎的曲折有平行进化的理解drug-receptor在体内的相互作用。和一双过去12个月内发表论文建议我们终于逼近猎物。

迫切需要

更好的阿片类药物是迫切的需要。今天,有五分之一的成年人是目前在中度到重度的慢性疼痛。持续性疼痛的可能性更高的失业率,抑郁和人际关系破裂。

面对缺乏有效的药物来帮助这些病人,在1980年代中期医生开始使用强阿片类药物如羟考酮、结构相对于吗啡,慢性疼痛。这些化合物的强大的止痛的效果让他们短期的特殊药物控制急性疼痛,但是他们的副作用使其慢性病的高危选项。

“第一证据羟考酮是治疗慢性疼痛来自一个问题梅奥诊所于1981年发布了一份研究报告疼痛疼痛医学专家说,马克·鲁索掌管猎人疼痛诊所在纽卡斯尔,澳大利亚。这说话的疼痛,我们认为它的好与坏,我们没有说,“这是不够好。”

由此产生的健康危机,在许多国家,但在美国尤为突出——被称为“阿片类药物流行病”。到2014年,近200万美国人分为处方阿片类药物成瘾。近20000美国人死于那一年以下处方阿片类药物过量。

2016年3月,美国疾病控制中心(CDC)发布新的阿片类药物的处方指南为了控制疫情。但根本问题是:紧急,未满足的需要一个安全、有效的药物来缓解痛苦的数以百万计的人有慢性疼痛。

英雄或反派吗?

通路的第一步骤,采取了超过一个世纪以前,没带多少成功。一阶导数的吗啡合成乙酰化的形式。独立二乙酰吗啡最早是在1873年,但在1896年重新合成化学家拜耳制药公司,很快就开始出售它在品牌名称“海洛因”所谓英雄带给用户。

海洛因,当它第一次出来,被吹捧比吗啡,因为它不会让人上瘾,”詹姆斯说Zadina,杜兰大学药用化学家和退伍军人事务部的统计,在新奥尔良,我们。“我们知道如何解决。”的“逻辑”背后的理由海洛因的优势是比吗啡,化学纯或更有效,”都是相关的,Zadina补充道。

直到1930年代,我们没有任何可靠的动物实验能够远程评估药物的成瘾潜力。到那个时候,成瘾被认为是人类特有的一种现象。上瘾的第一个迹象的一些潜在的生理基础是在黑猩猩给予吗啡注射实验,进行了耶鲁大学灵长类生物学实验室在佛罗里达州。黑猩猩依赖于药物会拖调查员到注射室的下一个打击。现代的条件性位置偏爱的动物在啮齿动物测试寻找类似的行为。大鼠给药具有上瘾的特性将会花更多的时间在药物管理。

海洛因的本性变得明显,化学家们回到了罂粟,这一次尝试与蒂巴因他们的运气,另一种植物的天然产品。在一系列的氧化和还原步骤,德国化学家法兰克福大学的马丁·弗洛伊德和埃德蒙•尔合成羟考酮从1916年的二甲基吗啡。但是宽容,负债的典型阿片类药物成瘾和虐待仍然。

他们仍然在合成阿片类药物如哌替啶(哌替啶),发现于1939年,和芬太尼(1960),它剥夺了吗啡分子回到了氮含量六元的哌啶环之前添加各种结构修饰。

但与化学研究,生物学body-opioid交互也正在探索,在1970年代,最后似乎是我们发现裂纹副作用的问题。1977年,阿伯丁大学科斯特利兹大学的汉斯·阿伯丁(阿伯丁大学科斯特利兹,迈克尔的父亲2016年诺贝尔物理学奖得主)和他的同事们展示了自己身体产生止痛的内源性阿片类物质,这不是一个而是一系列激活阿片受体亚型。

发现了诱人的可能性,如果我们能想出的药物可以有选择地目标四类鸦片受体亚型之一——或许用,或适应,内源性阿片类物质之一——我们可以区分止痛的效果和副作用。

但是它没有变成这样。吗啡本身,以及芬太尼,是非常挑剔的一个亚型,μ-opioid受体。仅命中亚型似乎触发了好的和坏的影响。希望消失了。阿片类药物行为的双方似乎分不开的。

我认为我们认为受体是有点像图纸:他们漂亮,静态小圆,方形孔被小圆形和方形,插入“Zadina说。我们认为任何分子撞击受体做同样的事,引发相同的反应。“现在我们知道的情况要复杂的多。

二十年的工作

的第一个迹象表明阿片类药物研究的受体亚型章并不是故事的结局是在1997年。一些阿伯丁大学科斯特利兹的工作20年后,Zadina和他的团队观察内源性阿片类物质和已知的阿片受体,然后指出了某些东西:内源性阿片类物质的没有显示任何伟大的μ-opioid受体选择性吗啡这样的亲和力。所有的内源性化合物真的看起来像天然受体激动剂。深入到大脑,研究小组发现endomorphin-1,第一个内源性阿片类药物的选择性的μ受体与吗啡。

从一开始,endomorphin-1似乎引起不同的反应与其他阿片类药物在体内。即使最初的内源性化合物,我们可以看到在镇痛优于在条件性位置偏爱(潜在上瘾的动物试验),和更好的呼吸抑郁,“Zadina回忆说。“这就是为什么我花了20年的这些化合物结构类似物。

Zadina共事三个目标。短肽,天然化合物“血液很快得到咀嚼”,他说。团队稳定形成cyclised类似物的结构,建立技术抵挡蛋白酶酶,否则在体内代谢。

另外两个目标是最大化镇痛和吗啡一样好或更好,虽然副作用最小化,尤其是滥用倾向。在2015年12月底,Zadina发表的这项工作,执行一系列endomorphin类似物在动物测试,这个团队现在正准备进行人体临床试验。

我花了20年的结构类似物的化合物

詹姆斯Zadina,杜兰大学

“我们临到出很低的呼吸抑郁是一种化合物,更长的时间比吗啡镇痛,而宽容,“Zadina说。但真正的焦点在Zadina的实验室已经彻底地测试上瘾的属性。最复杂的滥用的潜在的动物实验是连接一只老鼠的静脉导管将吗啡当动物按酒吧。与吗啡在第四行,老鼠将开始推动酒吧疯狂,Zadina说。他们不显著增加酒吧迫切要求我们的化合物。我们认为最有说服力的实验,尽管你永远不会知道,直到你试试。”

背后是什么Zadina的铅化合物的副作用有前途吗?旧的想法是,任何药物,受体是要做差不多的事情,“Zadina说。“现在我们知道不同的结构创建不同的反应模式。不同构象的受体激动剂采用受体结合口袋内触发信号的不同模式。“希望一些镇痛模式将是更好的,如果你能支持通路的通路,导致副作用你可能会推出更好的东西。”

概念,称为偏置激动,G-protein-coupled受体(GPCR)生物化学方面的杜克大学的罗伯特·莱夫科维茨和布赖恩Kobilka斯坦福大学在美国获得了2012年诺贝尔化学。人们试图找到偏见药物GPCRs,为了更好地控制药物的行为,“说Aashish Manglik, Kobilka在斯坦福大学的一个同事。

阿片类药物,或许最引人注目的结果是劳拉的工作建议,与莱夫科维茨合作,研究了吗啡的副作用在老鼠身上缺乏β-arrestin, GPCR监管蛋白质。这些老鼠显示增强镇痛和更少的药物耐受性,便秘和呼吸比控制小鼠抑郁。

Zadina补充说,很少人提及的是,这些老鼠表现差的条件进行测试,评估上瘾,所以寻找化合物简单地避免β-arrestin信号不太可能全部答案。“我自己的偏见是不太好消除,”他说。你可能只需要找到正确的组合的信号受体激动剂可能诱发的模式。”

一个新的希望

Zadina不是唯一一个大脑,而不是罂粟种植,新阿片类药物先导物的灵感。作为Kobilka研究生的实验室在2012年,Manglik终于和他的同事们破解了晶体结构的蛋白质的核心:μ-opioid受体。

“我们主要是由一个非常基本的驱动的科学兴趣如何GPCRs函数,阿片受体作为一个典型的家庭,“Manglik解释说,他最近离开了Kobilka斯坦福大学的实验室建立了自己的组织。但真正的承诺和梦想GPCR结构生物学是侵犯药物开发的,”他补充道。”当我们第一次获得了那幅画的受体,我们决定与布莱恩Shoichet加州大学,旧金山,看看我们是否可以用它来找到任何新的μ阿片受体分子。”

Manglik、Kobilka Shoichet和公司继续形成药物发现超群。使用Manglik的晶体结构,团队计算检查超过300万种化合物与μ-opioid受体结合的能力,获得2500的点击量。他们缩小这个列表到几十个显示最好的绑定的潜力,而且有非常不同的化学结构现有的阿片类药物。“我们不想只是优化化学已经存在,“Shoichet说。我们想获得新化学物质赋予全新的生物。铅化合物的合成是由彼得Gmeiner Friedrich-Alexander大学的团队在埃朗根,德国,然后在布莱恩罗斯的实验室测试在北卡罗莱纳大学,教堂山,在美国。

结果是PZM21,一种新颖的化合物在动物实验进行到目前为止显示少呼吸抑郁、便秘、宽容或等效止痛剂量比吗啡成瘾。的现在的分子药物——我们还没找到一个排除了进一步发展的责任,“Manglik说。对药物开发来说,失败的概率对于给定的分子是非常高,所以我们继续作出新的版本和发现副作用保留有利的变异。”

说,这是一个非常激动人心的研究Zadina。“我不知道这将是的化合物,”他补充说,他指出,到目前为止,球队只有有限的数据发表在动物实验复合上瘾的属性。但很高兴,因为它强化了这一观点,我们应该能够使受体激动剂区分好的和坏的影响。同年,我们的论文和摘要出来,加强这一想法。

Manglik表示同意。“Zadina集团采取了一个非常理性的方法。他们有一些显著的特性和他们的一些数据是非常令人兴奋的。

这些化合物,这些有趣的属性是另一种方式重新深入研究系统,“Manglik补充道。即使这些特定的偏见受体激动剂不工作是药物先导物从长远来看,“他们理解生物学铅化合物,开始磨练到信号和真正理解发生了什么。从这个理解,新药物先导物。

罗威指出的那样,这一次我们要非常确定之前释放一个新的阿片样物质的世界。他们会需要一个再次另相比,临床评估,而不是随意释放到医生的手不被某些他们比我们所拥有的。”

詹姆斯·米切尔乌鸦是一个基于科学作家在墨尔本,澳大利亚