水晶球可以说谎

如何,有机化学家,我们真的知道我们分子的结构是什么?领域的一个重要组成部分的发展至少在过去的150年里,没有短缺的方法回答这个问题。总合成(及其常常会忘记双胞胎,退化分析)可以使一个令人信服的案例中,尽管大量的工作之后。现代核磁共振方法是非常强大的,不要破坏任何化合物。许多人会说,不过,最明确的答案来自x射线衍射。我清楚的记得我的教授的评论时,他有一个新的晶体结构:“现在,如果有人问我我怎么知道我复合,我所要做的就是展示这张幻灯片,和每个人都只需要坐下来!”

通常它是如何工作的。高质量的x射线结构真的是很难被击败时atom-level连接。但它并不总是那么简单。单晶小分子结构常常可以达到原子分辨率,但大生物分子被别的东西了。当你试图了解这些生物分子内配体结合,有更多的空间比许多化学家意识到的判断。

新手从业者需要谨防硅甲骨文效应,获得更大的力量,结果到了通过计算

你得到的x射线测定是电子密度的地图。大多数时候,你得到的,在配体结合实验中,是一个blob。或几个斑点。晶体的工作是找出各种小分子结构或构象使电子云最合理的适合那些可笑。有许多种技术可以做到这一点,但它们都涉及一些造型和近似。它可以排除某些结构相对简单,但很难区分几人平等的合理性。

软件包出现多年来做这样的工作意味着许多人尝试他们的手。这是一件好事,但没有纯粹的祝福。与任何造型工作,新手从业者和未经训练的观众需要谨防硅甲骨文的效果,在结果达到更大的力量,通过计算和抵达一些好看的图形的形式。一个大问题是,这些图形可以如此有吸引力,没有看看幕后,他们像完美的结果更加坚定或更好地处理数据。

一看通过蛋白质数据银行(PDB)可以说明这个相当痛苦。经验的PDB的手可以让你强烈地难以置信的配体结构。Boat-conformer环己烷是最小的;有heteroaromatic戒指,显然融化像大理时钟,超凡脱俗的直角弯曲。

许多其他的错误发生在蛋白质本身的结构。侧链拧在一些奇怪的方向和脊椎循环奇怪。但是如果你不精通蛋白质结构,你甚至可能不会注意到。蛋白质采用各种构象,无论如何,它毕竟是一种晶体结构。需要一些所谓的“法医结晶学”经验整理这些东西,和这些人不愿意完全信任任何给定的PDB结构,直到他们已经运行一个梳理。在看到一个腺嘌呤,看起来已经撞在车门或赖氨酸下垂像断了树枝,你可以理解他们的谨慎。

在某种程度上,这是通常的科学工作的方式。到处都是错误的,他们应该是逐渐纠正其他人尝试使用数据。但是x射线晶体学长期以来有一种光环的“地面实况”的分子结构,所以许多化学家惊讶地学习充斥着错误。

有一个更大的问题。即使所有PDB的结构是正确的,他们仍然是静态结构的蛋白质和配体固定在现实世界中。化学家需要不断的提醒自己。随着节,我们认为通过一个玻璃,黑暗,即使有透视眼。

德里克·劳(@Dereklowe)是一种药用化学家致力于在美国临床前药物发现和博客在管道