超越游戏规则的改变

有时，一个新的化学成分会完美地填补空白。虽然一项研究可能不具有新颖的反应，但如果它优化了一组新底物的条件，例如生命科学中使用的底物，那么它仍然非常重要。在描述新反应的精彩的“改变游戏规则”的报告中，这些底物通常是缺失的，所以通常是后来的出版物巩固了反应的有用性。

在过去的10年里，光氧化还原催化可以说是合成化学中最具创新性的领域。其中最重要的反应之一是羧酸和芳基卤化物的脱羧交叉偶联反应。通常，铱催化剂和可见光驱动脱羧生成烷基自由基，该烷基自由基被镍催化剂捕获并与(异)芳基卤化物耦合。

从药物化学家的角度来看，α-氟碳化合物的交叉偶联反应一直难以捉摸，这有些令人失望。未来的氟苄基化合物是可取的，因为氟可以稳定代谢酶活性的氧化脆弱位置，以及通过间扭式效应或调整其物理化学性质给予分子构象刚性。考虑到起始材料也很容易准备，很高兴看到一个团队由明珠阁新加坡国立大学的教授找到了方法使这个反应正常。¹

研究小组首先考虑了在反应中使用α-氟化酸的挑战，在“标准”条件下，α-氟苯乙酸只能产生15%的收率。目前尚不清楚反应后是否还有酸残留，不过类似物的氧化势相当，表明自由基的生成并不关键。

假设烷基自由基很容易形成，研究小组随后使用密度泛函理论(DFT)提出了一个机制途径。Ni(0)直接氧化加成芳基卤化物的过程中会出现一个高能量的过渡态，因此忽略了这一过程，剩下了两条能量上更合理的途径:自由基加成Ni(0)，接着是芳基溴的氧化加成，然后自由基解离得到一个方形的平面Ni(2)的物种;或近无阻挡亲核芳香族取代(S_NAr)芳基的加入和随后溴化物的加入生成相同的络合物。异构化成四面体Ni(2)的种类和f -烷基自由基的加入，然后允许内球键的形成。

DFT计算表明，与未取代的氟化底物相比，还原消除氟化底物的能量损失约为两倍，这可能是它们反应性差的原因。由于不清楚的原因，研究小组选择了S_N在自由基加成-解离途径上的Ar型机制，尽管这是一个有争议的点，因为他们似乎没有使用机械假设进行合理的反应优化。

优化的反应条件是相当典型的光氧化还原反应，考虑到迄今为止这些底物的有限成功，这有点令人惊讶。最有趣的方面是化学计量的三氟化钾的加入，表明反离子在反应机制中的关键作用。该反应对各种溶剂和碱都有合理的耐受性，这在将其应用于更复杂的底物时非常有用。

反应范围很好，相对简单的芳基酸和烷基酸都能得到可接受的产率，几个很棒的反应可以得到易于修饰的含氟叔碳的n - boc -哌啶产物，值得进一步探索。芳基卤化物的多样性是显著的，通常包括敏感功能和含n杂环。这项工作以几个例子很好地结束了，说明了如何将这种反应用于获取类药物化合物。

然而，这本书总体上给我留下了一种不完整的感觉。虽然该反应可以为一些伟大的分子提供简单的途径，但作者错过了展示其实用性的机会。具有不同功能的可修改产品的例子将是一个简单而有价值的补充。这篇论文的一些方面也削弱了它的价值——例如报告了0.1mmol规模的反应优化和范围的分离收率，并且没有明显的尝试去理解反应;尽管机理研究很有趣，但鉴于作者表示，新的反应通过一种“可能非常不同”的机制进行，对报道的反应进行研究似乎更合适。