编辑分子结构

大多数小分子药物的结构核心至少有一个环系统。有时这些环本身具有生物活性，但通常它们的主要作用是提供结构刚性。环的自由度比线性分子更少，这意味着它们可以更好地将其生物活性侧链保持在所需的方向上，以适应目标酶或蛋白质的活性位点。一个2014年分析发现近60%的小分子药物结构中含有含氮杂环。

药物发现过程通常从高通量筛选开始。一个庞大的分子库针对一个生物目标进行测试，看看其中一个分子是否以所需的方式与它相互作用。一旦“击中”被确定，药物化学家就会合成该分子的类似物，然后针对目标进行测试。目标是找到一种更具选择性、更有效或满足正在开发药物的其他要求的结构。

“编辑”这个词让人想起精确，意思是它不是一个剧烈的变化

当看到被击中分子的结构时，科学家们可以很快地在纸上列出一份类似物的愿望清单，这些类似物值得与生物目标进行测试。但药物化学家是否有工具可以轻易地制造这些分子是另一回事。

从商业上可获得的起始材料中创建每种类似物的新合成既昂贵又耗时。另一种方法是使用命中分子作为起点，然后对其结构进行控制和精确的编辑。美国芝加哥大学的有机化学家马克·莱文说:“编辑一词让人联想到精确，意思是它不是对分子进行剧烈的改变，而是一个非常简单而精确的反应，可以让你做出非常具体的改变。”

改变事物

迄今为止开发的绝大多数分子编辑反应都涉及到添加、移除或改变分子外围的侧链。美国加州大学伯克利分校的有机化学家里士满·萨普昂(Richmond Sarpong)解释说:“这种发生在分子外围的变化被称为外围改变或外围编辑。”

我们想要考虑在一个环系统中插入或删除碳，氮和氧

近几十年来，已有数十种工具被报道用于执行精确和选择性的外围编辑，而且更多的工具一直在开发中。例子包括C-H功能化反应，用于将固有不反应的C-H键转化为C-C, C-O和C-N键，以及交叉耦合反应而且点击化学用来连接分子碎片。

另一种迄今较少使用的编辑方法包括对分子结构核心中的单个原子进行精确改变。这种类型的编辑被称为单原子骨架编辑。莱文说:“C-H功能化是一场革命，它教会人们去思考(编辑)他们忽视的分子的一部分。”“我们正在尝试将同样的思维过程应用到分子中的重原子上，这样它们就可以考虑在环系统中插入或删除碳、氮和氧。”

改变分子核心的环类型可以显著影响其生物活性。当环中的原子数发生变化时，侧链脱离环的角度也会发生变化。萨普昂说:“这些群体在太空中呈现方式的改变很可能也会改变它们与生物目标相互作用的方式。”生物活性也可以通过切换杂原子而不改变环的大小来影响。

大小了

萨普昂和莱文正在努力建立一个通用和精确的骨骼编辑反应工具箱。其目标是在芳香族环和非芳香族环中建立一个全面的一步反应集合，可以插入、删除和切换大量重原子(包括碳、氮、氧、硫和磷)。

这个工具箱已经包括了完善的环膨胀反应，包括拜耳-维利格氧化，它将一个氧原子插入到环中羰基旁边，以及贝克曼重排，它对氮原子也有同样的作用。

较新的工具包括莱文小组的2021年插入碳原子的协议成五元吡咯环制得3-芳基吡啶，因为吡啶是药物分子中第二普遍的含氮杂环，因此尤为重要。Levin的方法是对ciamian - dennstedt重排法的改进。该反应于1881年首次报道，将氯取代的碳原子插入吡咯环上的碳-碳键中，生成氯取代的吡啶。Levin的方法使用氯二嗪作为氯ocarbene前体，使含有各种芳基的碳原子能够插入，而不仅仅是氯。他还用同样的方法将吲哚支架转化为喹啉。

2022年，Julia Reisenbauer和Bill Morandi在瑞士ETH Zürich发表了对ciamian - dennstedt重排的补充，这次是将氮原子插入到吲哚支架的五元环中的碳-碳键中。这是通过在原位从高价碘化合物中生成碘腈来实现的。作为环取代基，这种重排可以容纳各种各样的官能团，它们在环上的位置决定了新的氮原子插入的位置，从而决定了最终产物是喹唑啉支架还是喹唑啉支架。

在他们的论文中，Reisenbauer和Morandi报告了将氮插入到各种吲哚中，包括帮助睡眠的褪黑激素和β -阻滞剂pindolol。在最近的预印本中，化学家们报告使用相同的反应添加一个氮原子进入一个由五人组成的印地安环。赖森鲍尔说:“这是一个不同的起始支架，我们将氮插入其中，然后，当然，我们最终将获得不同种类的化合物。”

大小了

人们还在开发工具，使分子核心的一个原子环变小。然而，迄今为止，这些环收缩反应比环扩张反应得到的研究要少得多。缩合反应分为两类:一类是从分子中移去一个原子的反应，一类是将原子从环移到其外围的侧链上的反应。

2018年，Sarpong证明了单个碳原子的缺失由七元和六元饱和环胺。在前者中，一个氮烷环转化为哌啶，而在后者中，一个哌啶转化为吡咯烷。哌啶和吡咯烷环在2014年常见药物结构分析中分别排名第一和第五。

我们可以把氮从环中挤出来

萨普昂小组的碳去除是一个两步一锅的过程。二溴海托英和硝酸银破坏了环酰胺中的碳氮键，用溴取代了碳原子。接下来，一个强碱会使含溴的碳原子与氮原子结合并排出溴。重新形成的环比原来的环小了一个原子。

Sarpong的小组还在研究将杂原子从饱和环移至侧链的反应。在2021年，报道他与默克公司的合作者一起，光介导的环收缩反应这将一个六元饱和环中的氮、氧或硫原子重新定位到分子的外围。萨普昂说:“我们可以从环中挤出氮(或氧或硫)，然后收缩成一个五元环。”哌啶环(氮)、四氢吡喃环(氧)和硫烷环(硫)都转化为环戊烷。

这个两步过程需要环中杂原子旁边的芳香族酮侧链。首先，化学家使用蓝色LED光激发酮基，启动诺里什II型光化学反应，切断碳杂原子键。然后，当氮和氧分别被去除时，通过曼尼希反应或醛醇反应，分子立即闭合成五元构型。

化学家们在许多分子上证明了这种反应，包括具有哌啶环的生物活性分子，包括兴奋剂MDMC的环衍生物和支气管扩张剂利米托醇的衍生物。

交换成功故事

为了补充环收缩和环扩张，化学家们也开始研究第三类骨架编辑反应——原子交换。在有机分子中交换单个原子的能力开启了五种反应的愿望清单有机化学家告诉manbetx手机客户端3.0他们想在2019年。

原子开关可以以几种不同的顺序发生。2022年，美国爱荷华州立大学的有机化学家Junqi Li报道插入所需原子的方法在不需要的原子被删除之前变成一个环。在这种情况下，她将碳原子与氧原子交换，将环二芳基甲烷支架转化为二芳基醚。

李的反应有三个不同的步骤。“我们有一个氧化步骤(将亚甲基氧化为酮)，一个拜耳-维利格反应插入一个氧，然后是脱碳反应去除碳原子，”李说。为了实现第三步，她需要用大的双磷化氢配体合成一种新型镍催化剂。

在2022年，莱文报告了一种从相反方向解决原子交换挑战的方法——他在插入之前先去掉不需要的原子新的。在这种情况下，他用氮原子代替了碳原子。该反应将不饱和喹啉支架转化为吲哚，然后转化为所需的喹啉支架(带有两个相邻的氮原子)。

我们偶然发现这种硼能插入THF中

碳原子删除过程有多个阶段，关键步骤是光解反应，破坏碳-碳键，然后是酸促进重排形成吲哚支架。插入过程分为两个步骤:胺化反应，引入胺基，然后氧化芳构化以获得肉桂碱支架。

2021年，美国芝加哥大学的有机化学家董广斌再次采取了不同的方法——这一次在循环乙醚中转换氧原子用氮来合成环胺。这个过程分为两步，将一个硼原子插入到乙醚中，使环变大一个原子，然后将氧原子和硼原子替换为氮原子。

Dong使用二溴硼烷在锌/镍催化剂的存在下将硼插入到醚环中的氧旁边。他解释说，这种新奇的反应是一个偶然的发现。“我们偶然发现这种硼可以插入到溶剂THF[四氢呋喃]中，”Dong补充道。化学家们进一步发现，在环上存在各种不同的取代基的情况下，硼可以插入广泛的5元、6元和7元环醚中。

硼和氧与氮的转换是通过胺化将氮插入碳-硼键中，然后脱水去除不需要的原子并改造环来实现的。董展示了他的原子开关反应分子包括合成气味分子galaxolide和氨溴化物。

一旦硼插入乙醚环，氮开关并不是唯一的可能性。董还用一个碳原子取代了硼原子，使环醚比原来大了一个碳。他的研究小组通过合成β -阻滞剂奈比volol，比之前报道的步骤更少，证明了这种反应的实用性。

不仅仅是小分子

骨骼编辑反应最初可能是为了让药物化学家更容易更快地合成潜在药物分子的类似物而设想出来的，但它们的效用也开始在天然产物合成中被探索。近年来，聚合物化学家也在探索骨骼编辑(见上面的编辑聚合物骨架框)。

在天然产物合成中，骨骼编辑可以实现新的反应途径，从而导致替代的、更短的合成路线。例如，2021年，美国亚特兰大埃默里大学的有机化学家戴明吉，报告使用ciamian - dennstedt重排以缩短含吡啶的生物碱莱科定和complanadine a的总合成。后者已被确定为开发神经疾病治疗和持续性疼痛管理的先导化合物。

每个问题都需要不同的化学形态

Dai表明，使用亲核吡咯环作为亲电吡啶的前体，可以在合成的早期阶段使用化学反应，否则是不可能的。戴说:“吡咯使我们能够进行吡啶上无法完成的化学反应。”

使用这种方法，他的团队用一种市售分子合成了莱可丁，只需9步，而之前报道的合成需要11-15步，而complanadine a只需12步，而之前报道的合成需要15-20步。对于这两种生物碱，ciamian - dennstedt重排生成3-氯吡啶是第7步，在此之前的关键反应是一锅Staudinger还原，胺酮缩合和Mannich-type环化。

随着化学家们继续构建骨骼编辑工具箱，大多数人希望他们的工作将导致未来有机分子合成方式的巨大转变。莱文热衷于鼓励其他人加入进来，为目前无法实现的理想反应开发工具。他说，添加、删除和切换单个原子“都是非常不同的问题，需要不同的化学反应”。“这不是一个总能用碳烯、钯、光化学或其他东西解决的领域。每个问题都需要不同的化学形态——这让它变得很有趣，因为我的实验室研究了很多不同的化学形态。”

妮娜·诺特曼，英国索尔兹伯里科普作家