制药公司排队等待检查点抑制剂的合作

在激烈的对抗在最新一代的癌症疗法在美国，制药商一直在编织一个复杂的联合疗法合作网络，涉及制药行业的很多领域。随着招募或拯救免疫功能以摧毁肿瘤的分子对患者的真正意义日益清晰，它们的开发者也在继续研究寻找理想伴侣药物．

在免疫肿瘤学领域领先的公司相信，联合用药将为更广泛的患者群体带来更长的生存期。分析人士预测，免疫肿瘤药物的年总收入将在十年内达到200 - 300亿美元(130 - 190亿英镑)左右，这些合作也将帮助其他公司从中获利。如果这一策略对许多癌症类型都有利，那么对患者的好处将会被医疗系统尚未适应的双倍昂贵的处方所抵消。

今年5月，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)将两种单克隆抗体“检查点抑制剂”(checkpoint inhibitor)药物结合在一起，显示出比单独使用任何一种药物更大的疗效，免疫肿瘤联合疗法成为了头条新闻。935名晚期黑色素瘤患者中有三分之一接受了治疗Yervoy(ipilimumab)，三分之一是Opdivo (nivolumab)，三分之一是两者加在一起。平均无进展生存期中位数为Yervoy单独2.9个月，Opdivo 6.9个月，两者联合11.5个月。

这些药物阻止了一些肿瘤细胞阻止我们的免疫系统识别和摧毁它们的迂回方式。这种肿瘤细胞产生的蛋白质可以激活t细胞等淋巴细胞上的“检查点受体”。健康组织通常会制造这些蛋白质来阻止淋巴细胞攻击它们，而肿瘤细胞的伪装使它们可以安全地增殖。这些药物阻断检查点受体，Yervoy靶向细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)受体和Opdivo靶向程序性细胞死亡1 (PD-1)受体。到目前为止，这些药物主要用于其他治疗方法失败的情况。

美国食品和药物管理局(FDA)于2011年批准了Yervoy，并于2014年9月批准了Opdivo，使BMS成为第一家能够创建双检查点抑制剂组合的公司。但这种组合并非没有缺点。在接受联合治疗的晚期黑色素瘤患者中，55%的人出现了严重的副作用，如结肠炎、腹泻和皮疹，导致其中三分之一的人停止服用药物。

不同寻常的反应

因此，其他开发人员希望他们的单克隆抗体检查点抑制剂能够提供类似的好处，而没有如此严重的不良反应。默克公司(Merck & Co)的PD-1阻滞剂Keytruda (pembrolizumab)也于2014年9月获批。该公司主要专注于Keytruda作为单一疗法，解释说罗杰Dansey她是全球临床发展肿瘤学高级副总裁。这在一定程度上是由于它的安全优势。丹西解释说:“它不会像化疗那样全身受伤。”

在产生免疫反应和用检查点抑制剂进一步激活免疫反应之间存在潜在的协同作用

另一个原因是，“无进展生存期”数据中值掩盖了检查点抑制剂赋予少数癌症患者惊人长寿的能力。例如，在接受Yervoy治疗后，一些晚期黑色素瘤患者存活了10年之久。丹西说:“派姆单抗和所有这些免疫疗法的特点之一是，如果取得了效果，效果会非常持久，这真的是一个改变游戏规则的因素。”

这种效应的另一方面，也是默克公司积极开展联合Keytruda和其他药物的试验合作的部分原因。为了提高患者肿瘤对Keytruda的反应速率，患者的肿瘤可能必须产生高水平的pd -1激活蛋白配体PD-L1。因此，只有大约四分之一到三分之一的人对更常见的靶向癌症药物有反应，这是一个非常不同的情况。丹西强调:“在靶向治疗中，通常反应率相当高，但反应时间相对较短。”

因此，默克公司将Keytruda纳入临床试验，至少有10家公司正在开发这种抗癌药物。Dansey将潜在的合作药物大致分为四类:其他免疫疗法;疫苗;靶向治疗和化疗。他特别强调了默克与安进的合作。talimogene laherparepvec)疗法是一种病毒，它专门感染癌细胞，触发一种不同的机制，由我们的免疫系统破坏它们。他强调说:“在产生免疫反应和使用检查点抑制剂进一步激活免疫反应之间存在明显的潜在协同作用。”

关闭逃生路线

阿斯利康(AstraZeneca)及其子公司MedImmune专注于联合疗法。2014年5月，阿斯利康的检查点抑制剂MEDI4736进入了肺癌的III期单药治疗临床试验，靶向PD-L1信号而不是PD-1受体。但穆罕默德DarMedimmune负责临床开发肿瘤学的副总裁，强调需要新的组合来遏制癌症。他解释说:“随着我们对免疫肿瘤学的了解越来越多，很明显，癌症可以劫持多种机制来逃避免疫系统的破坏。”

达尔强调了患者免疫系统在对抗癌症过程中经历的三个阶段。首先，癌细胞必须产生抗原，使它们成为不受欢迎的人。其次，像t细胞这样的淋巴细胞识别抗原并被激活，像CTLA-4和PD-1这样的检查点信号调节激活水平。第三，淋巴细胞锁定肿瘤并摧毁它。Dar强调说:“在第三步中，肿瘤微环境会抛出许多障碍，从而关闭激活的t细胞。”

通过针对患者自身的免疫系统而不是肿瘤，免疫疗法具有广泛应用的潜力。Dar说:“随着每年新数据的出现，免疫疗法适用的肿瘤类型似乎在增加。”然而，用PD1/PD-L1单药治疗观察到的低应答率表明，这些药物不能产生新的免疫反应，只能挽救已经存在的免疫反应，他解释说。“到目前为止，像MEDI4736这样的药物只关注免疫周期的第二和第三步。但如果你从未迈出第一步，就没有t细胞来拯救和激活。这就是为什么绝大多数患者从单一疗法中获得的益处仍然有限。你会看到越来越多针对这些人的组合。

一张杂乱的网

MEDI4736的潜在内部组合包括与阿斯利康自己的CTLA-4阻滞剂tremilimumab和小分子酪氨酸激酶抑制剂Iressa (吉非替尼)和AZD9291。该公司还参与了一系列外部临床试验合作，包括Innate Pharma的NKG2A检查点抑制剂，该检查点可调节t细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。诺华(Novartis)、Incyte和礼来(Eli Lilly)等其他合作伙伴也都在与其他检查点抑制剂开发商合作。

礼来表示，该公司正在使用已获批准的疗法，使其成为连接BMS、默克和阿斯利康的节点，同时继续开发早期产品。该合作旨在提供关于不同联合疗法潜力的信息理查德·盖纳他是礼来肿瘤公司负责产品开发和医疗事务的高级副总裁。他说:“我们相信，联合疗法将是解决肿瘤异质性和耐药性的关键，即使是最有前途的新的量身定制的个人疗法也可能会出现耐药性。”“探索互补类型的个体疗法的组合，为攻击肿瘤提供了不同的角度，并揭示了增加生存期的治疗方法。”

礼来专注于三个领域，其中一个是免疫治疗，另一个是血管微环境生态位和围绕并支持肿瘤的生化信息。最后一个领域涵盖了更广泛的肿瘤细胞信号，包括癌症代谢和表观遗传学。Gaynor说，与克服药物开发中持续存在的成本、难度和风险挑战相比，利用这些领域的机会是更大的合作动力。他补充说:“我们自己的实验室研究是我们开发工作的支柱，但我们也认为，确定富有成效的外部合作伙伴关系至关重要。”“事实上，礼来目前上市的药物中有一半是通过合作研究提供给患者的。”

增加军备

毫无疑问，人们对免疫肿瘤学有着浓厚的兴趣，Srikant Vaidyanathan波士顿咨询集团(Boston Consulting Group)合伙人兼董事总经理鲍威对合作的数量并不感到意外。他强调，制药公司研发的所有药物中有40%是肿瘤学药物，但单凭一种疗法就能消除实体肿瘤是不寻常的。因此，存在大量潜在的组合，检查点抑制对其中许多组合都很适用。

没有一家公司会拥有针对每一个关键途径的所有可能的代理

“免疫肿瘤学有广泛的适用性，”Vaidyanathan解释道。“你可以把它作为支柱，针对特定的适应症加入其他靶向疗法。他说，宣布的合作只是冰山一角，因为与市场上已有疗法的联合试验不需要制造商参与。他补充说，对癌症遗传学等因素的日益复杂的理解也使我们能够从大量的可能性中做出更好的组合选择。

然而，Vaidyanathan警告说，这种组合带来的好处将带来一系列新的负担能力挑战。他说:“它们都是昂贵的药物，而且要合并，因此治疗会变得更加昂贵。”他说，这将对医疗系统的预算产生相当大的影响。这是人们还不知道如何管理的东西，因为真正的连击还没有进入市场。这个系统需要几年的时间。”

但如果检查点抑制剂能达到MedImmune公司Dar的预期，那么这个代价也许是值得的。他强调说:“新出现的数据表明，这种方法可能会改变我们治疗癌症的方式。”“它可能会成为手术、放疗、化疗和靶向治疗之外的一个新支柱，成为癌症治疗的永久设备。”但单一的目标是不够的。你需要进行组合，没有一家公司能够拥有针对每一种关键途径的所有可能的制剂。”