为了寻找最终的选择性

随着全合成研究经费的减少，兼具广泛实用知识和卓越反合成视野的毕业生数量也在减少，这让许多人感到沮丧。但这真的重要吗?同样可以选择最佳反应条件的计算反合成程序即将出现，不管你喜不喜欢，计算机很快就会好到足以取代合成设计中的很大一部分人工输入。那么有机化学家的下一步是什么呢?我们显然还没有失业:高超的实践技能和化学知识对于感官检查和执行计算机生成的任何合成仍然至关重要，但这些新工具让我们有机会重新定向我们的精力。

如果合成规划软件能够实现它的承诺，那么有效的合成将不会受到个人知识和逆向合成远见的限制，而是受到已知反应和可用的构建模块的限制。由于计算机(还不能)独立发明新的反应，而化学家对他们可以购买的分子几乎没有影响，我们需要做什么是显而易见的。合成距离拥有最佳的反应工具箱还有很长的路要走。一个明显的(但仍然遥远的)理想是能够在任何其他官能团存在的情况下选择性地反应任何官能团。这里有很大的发明空间，独特的选择性反应受到高度追捧。这是德国亚琛大学的Franziska Schoenebeck和她的团队的研究重点，他们发现了一种三核钯阳离子，在芳基氯和芳基溴同时存在的情况下，格氏试剂与芳基碘化物选择性偶联;这种选择性是很难达到的。

反应先前报道的二聚体Pd(我)催化剂与二苯基膦形成空气和水分稳定的三核钯阳离子，收率99%。x射线结构揭示了钯原子的三角形排列，计算研究表明，配合物是芳香的，单线封闭壳阳离子!研究小组评估了这种稳定的催化剂与三种类似的芳基卤化物(图1)的反应性，令人惊讶的是，它只与芳基碘化物反应，而不是溴化物或氯化物。

为了利用这种不同寻常的反应性，研究人员研究了用格氏试剂交叉偶联多卤(I和Br)芳烃。1-溴，3-碘苯与苯基溴化镁反应只反应芳基碘化物，而溴化物完好无损(图2)。反应范围相当广，在每种情况下，碘化物的反应都完全选择性优于溴化物。

一系列芳基和烷基格氏试剂具有典型的非常好的产率。甚至空间位阻2,4,6-三异丙基苯基溴化镁和昊图公司-取代的碘芳烃被证明不是主要问题，尽管两者结合会降低产量。该团队还没有提出对此的基本原理，但我想知道，从相邻的Pd原子(而不是与单核催化剂相同的Pd原子)还原消除两个芳基是否会减少空间位容的影响。杂环碘吡啶和嘧啶反应也很好，甚至对由邻近氮原子激活的溴化物保持选择性。

为了探索基本未被探索的三核金属催化剂反应机制领域，该团队采用了双重实验和计算方法。在实验上，使用一些单原子和双原子Pd(0), (我)，及(2这表明三聚体阳离子是活性催化剂，而不是作为另一种催化物种的储层。研究小组还排除了钯纳米颗粒作为催化剂的可能性，他们观察到钯纳米颗粒与制备好的样品发生了非选择性反应，尽管这肯定需要更详细的研究，因为纳米颗粒绝不是同质的一类。一些简单的过滤试验和动力学研究将有助于支持这些结论。DFT的计算，至少对于像我这样不懂计算的有机化学家来说，证明了一个非常清晰的选择性假设。三聚体与芳酰氯、溴化物和碘化物氧化加成的过渡态能与键强度明显平行(Ar-Cl > Ar-Br > Ar-I)。芳基溴和碘化物过渡态之间8.1千卡/摩尔的显著差异可以很容易地解释令人印象深刻的选择性。

随着机器的崛起，化学家们可能会担心他们的职业未来。但他们真的不应该这么做。我们应该感到自豪的是，我们已经朝着综合规划日益琐碎的方面迈出了重要一步，并抓住了这为我们提供的机会:更多的时间来突破边界、解决问题和创新。化学家将做他们一直在做的事情:在科学的前沿工作。