Covid-19药物的未来如何?

Sars-CoV-2继续感染全球数百万人，每天造成约1万人死亡，仅美国就有近100万人死亡。人们普遍预计，它将成为地方病，在可预见的将来继续流行，并继续造成大量的住院和死亡，特别是在弱势群体中。英国伦敦国王学院的药学教授彭妮·沃德说:“根据历史信息，新冠病毒导致的死亡人数大约是流感的十倍。”

现有的疫苗降低了严重疾病的可能性，但不能预防感染。免疫力也会在几个月内减弱，尤其是对最新出现的变种。这为制药公司在未来几个月甚至几年内开发更有效的抗病毒药物和疫苗留下了空间。

对抗病毒药物采取行动

现在有了三种直接对抗病毒的药物:两种口服，一种静脉注射。辉瑞公司的Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)可以抑制一种病毒蛋白酶，如果及早服用，这种药片可以减少约60%的住院和死亡。Lagevrio (molnupiravir)，由默克公司(Merck & Co)和Ridgeback Therapeutics联合推出，它模拟了RNA的组成部分，并在病毒RNA中引入了灾难性的错误。它可以将住院或死亡的风险降低30%左右。

但两者都存在问题。沃德指出，Paxlovid包括利托那韦，利托那韦具有药物遗传促进作用，但与治疗心脏病、糖尿病和其他疾病的药物不相容。孕妇和儿童不能服用Molnupiravir。沃德说:“它们不是完美的抗病毒药物。”虽然第三种选择——吉利德的Veklury (remdesivir)——可能会将住院或死亡的风险降低87%，但它必须通过静脉注射。这为新的抗病毒药物留下了很大的空间。沃德说:“住院后的死亡率在25%到40%之间，这取决于个人的虚弱程度。”快速诊断和处方对于药物的有效性也很重要，但随着各国减少检测机会，这可能会出现问题。

目前有一些候选抗病毒药物正在研发中。Atea制药该公司目前正在研发一种聚合酶抑制剂bemnifosbuvir (AT-537)，尽管在轻中度患者中进行的2期临床试验遭遇挫折，但该公司仍在继续研发这种药物与罗氏的合作将于十月结束。沃德说:“他们正在调整试验设计，并继续进行开发。”与此同时，日本生物科技公司盐野木(Shionogi)有一种蛋白酶抑制剂(S-217622)2a期试验．

我认为omicron将使我们从大流行变成地方病，但我们不知道地方病Sars-CoV-2将具有多大的致病性

由于抗病毒药物针对的是内部蛋白质，而这些蛋白质不会像抗体靶向的刺突蛋白那样发生突变，因此预计它们能很好地抵御新的变异，甚至可能是其他冠状病毒。沃德预计，对有效抗病毒药物的需求强劲，以至于政府会像储存流感抗病毒药物一样储备这些药物。这为任何拥有大量新型改良抗病毒药物的人提供了一个有利可图的市场。美国政府四处收购310万疗程的molnupiravir例如，以约22亿美元的价格出售。

但供应可能会继续成为一个问题。Molnupiravir是一种粉状胶囊。沃德说:“胶囊灌装生产线相对较少，产量也低于片剂生产线。”沃德说:“目前，(默克和辉瑞)都无法生产足够的这些药物来供应全世界。”“大多数政府会保留它们，以供高危人群使用。”

增加疫苗供应

尽管Moderna和Pfizer-BioNTech公司的mRNA疫苗在富裕国家占主导地位，但研究人员发现《纽约时报》疫苗追踪列出12种完全批准的疫苗，19种早期或有限使用，38种处于三期疗效试验。而且有充分的理由让它们继续下去。“目前的疫苗有很大的局限性，”他说金斯顿工厂来自爱尔兰都柏林三一学院。“它们不能产生杀菌免疫，这意味着它们不能预防感染。”他指出，抗体水平在每次注射后都会下降，尽管有些疫苗似乎能诱导更强的t细胞长期记忆反应。他总结说，开发具有更好局部免疫和免疫记忆的疫苗还有空间。他乐观地认为这是可以做到的。

我们有疫苗，可以非常有效地对抗严重疾病，防止人们住院和死亡，但它们不太擅长防止人们被感染

一些人认为，较贫困地区疫苗覆盖率最初缓慢是政府决策的必然结果。向低收入国家分发疫苗的国际covid - 19倡议面临着一连串不兑现的承诺、拖延和后勤困难。他说，所有政策制定者关心的都是速度和创新彼得·霍特兹他是美国休斯顿贝勒医学院的疫苗学家。“他们得到了他们所付出的代价:为北半球少数人群提供了有趣的疫苗。他说，早期的疫苗都给了那些愿意支付高价的人。但事实证明，让世界部分地区不接种疫苗是有风险的。Hotez指出，delta和omicron变体分别来自印度和南部非洲未接种疫苗的人群。

Hotez在近十年前开始了冠状病毒疫苗项目，首先是在2012年之后针对严重急性呼吸综合征(Sars)，然后是针对中东呼吸综合征(Mers)。当Covid-19出现时，他准备根据刺突上的受体结合域开发疫苗。重组蛋白+佐剂疫苗(Corbevax)被授权给印度公司生物E随后在三期试验中显示90%的疗效，并于2021年12月底在印度获得紧急授权。它依靠标准酵母发酵来制造重组蛋白。Hotez说，这种技术类似于制造重组乙型肝炎疫苗的技术，这意味着它可以在印度、孟加拉国、越南和巴西等国本土生产。没有专利，没有附加条件，所有权转让给发展中国家疫苗制造商。他补充说，它应该比mRNA疫苗更容易储存，而且作为一种较老的技术，它可能会让那些对新疫苗犹豫不决的人放心。

其他蛋白质疫苗正在取得进展，Novavax是第一个获得批准的。赛诺菲和葛兰素史克开始了重组蛋白疫苗的三期研究去年夏天,宣布助推器初步结果十二月份，并打算申请监管机构批准今年2月。重组蛋白疫苗与病毒载体、mRNA或减毒活疫苗有不同的生产要求，这扩大了生产设施的范围，可以生产更多的疫苗。

扩展选项

其他疫苗开发商仍然相信，他们的候选疫苗具有优势，将为他们在Covid-19疫苗市场赢得一席之地。加拿大公司Medicago正在培育疫苗烟草benthamiana-烟草的近亲。用改良的农杆菌接种幼苗，诱导它们产生Sars-CoV-2刺突蛋白。几周后，对植物进行加工，从叶子中获取类似病毒的颗粒。“它们的形状、大小和外观与原生病毒相同，这也是我们认为它们具有免疫原性的原因之一，”他说布莱恩·沃德他是公司的医务人员。完成的疫苗被命名为Covifenz其中还包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的免疫应答增强佐剂ASO3。

在试验中，Covifenz是在70%左右该疫苗将于2021年12月生效，并于2月底获得加拿大卫生部批准。Medicago的大部分销售来自于增强剂市场，并将很快开始在已经接受其他批准疫苗的患者中进行试验。然而，世界卫生组织决定不接受它作为紧急用途，因为该公司与烟草业有联系——菲利普莫里斯国际公司拥有Medicago 33%的股份。

如果我们想要预防有症状的疾病，那么我们必须非常频繁地给予促进剂，六个月或甚至三个月一次

其他公司也瞄准了助推器。美国生物技术公司大角星疗法已经开发出一种自我扩增的mRNA疫苗(ARCT-021)。经批准的Covid-19疫苗中的mRNA会在一两天内产生蛋白突刺，而大角星的mRNA则会在一到两周内产生突刺。首席执行官约瑟夫·佩恩解释说，这意味着剂量可以显著降低到每剂5µg，而辉瑞biontech为30µg, Moderna为50µg。

剂量越低，就意味着注入的RNA越少，也就意味着配方中其他成分的含量越少。佩恩说:“疫苗的主要副作用不是由mRNA引起的，而是由(其他)成分引起的。”所以他希望看到更有吸引力的安全性说明。而且，从理论上讲，该公司可以以比其他mRNA疫苗更低的成本生产更多剂量的疫苗。Arcturus已在美国、日本和欧洲签订了生产协议，并正在越南河内建设一座生产设施。4月底，该公司报告称，在越南的试验中，预防严重Covid-19的有效率为95%，预防有症状疾病的有效率为55%。

英国布里斯托尔大学的免疫学家亚当·芬恩说:“我们有疫苗，可以继续有效地对抗严重疾病，防止人们最终靠呼吸机住院和死亡。”“但他们不太擅长防止人们被感染。与此同时，Moderna、辉瑞(Pfizer)和其他疫苗公司已经开发出了特异性的omicron助推器，但这些助推器是否有效或是否必要还有待观察。芬恩说，目前的疫苗针对的是错误的病毒，“但你可能会急于根据最新的变种制造疫苗，而当你制造出来的时候，它已经不再是相关的变种了。”覆盖多种变种的疫苗可能最终会被推出。

长期预后

免疫学家认为混合疫苗是有利的，欧洲药物管理局指出，结合mRNA和病毒载体疫苗产生良好的抗体水平和更高的t细胞反应。米尔斯说:“采用另一种平台的助推器会得到更好的反应。”

国王学院的Penny Ward表示同意:“如果我们想预防有症状的疾病，那么我们必须非常频繁地给予促进剂，六个月或甚至三个月一次。”她认为，与依赖更昂贵的抗病毒药物相比，疫苗是一种更有效的控制疾病的方法。

尽管如此，仍有一些人反对继续增加大量人口的想法。生物技术分析师史蒂夫•布罗扎克(Steve Brozak)说，这是一条行不通的道路。“欧米克隆的速度太快了。我们可以开发出一个原型疫苗，但当你真正生产出来的时候，你可能已经经过了感染高峰期的四分之三了。“即使在最富裕的国家，继续定期为全体人口接种疫苗也是不可行的。“与其对付病毒，不如对付它造成的伤害，”布罗扎克建议，例如使用廉价的类固醇，地塞米松，它可以降低重症患者的死亡率。有多努力用新型药物抑制重症Covid-19的炎症。

美国费城儿童医院的疫苗学家Paul Offit相信这一点推进器对年轻人来说，疫苗不是没有风险的，而且疫苗从来就不是为了预防感染或轻微疾病。Offit表示，对大多数人来说，两到三剂疫苗就足够了。他说:“免疫接种可以长期预防严重疾病。”他批评疫苗公司暗示每年接种疫苗，因为“目前还没有证据”。

Sars-CoV-2病毒的最终命运仍不确定。人们强烈怀疑它会演变成一种“普通感冒”冠状病毒，尽管尚不清楚它需要多长时间才能到达这一目的地。“在未来八到十年里，它可能会成为一种普通的人类地方性冠状病毒，”彭妮·沃德说，“我认为omicron会让我们从大流行变成地方性冠状病毒，但我们不知道地方性Sars-CoV-2会带来多大的致病性。”

在未来几年，可能需要定期为弱势群体提供支持，以预防严重疾病，Covid-19会在健康成年人中引起感冒症状，在弱势人群中引起严重疾病。将继续需要对脆弱患者进行治疗，特别是在疫苗接种和/或感染率相对较低的国家。