丙型肝炎药物设计用于靶向病毒RNA

设计靶向RNA药物的长期目标已经得到了推动，这要归功于一种识别药物类小分子的技术，这种小分子有选择性地与致病RNA结合。这个美国研究小组根据丙型肝炎病毒的RNA序列设计了一种抗病毒药物先导，证明了这种方法，并表明该技术可以帮助对抗季节性出现的新型病毒株，如流感。

传统上，药物被设计成与蛋白质的褶皱结合，以阻断或破坏导致疾病的活动。然而，rna是一个有吸引力的治疗靶点，因为它们负责编码蛋白质的产生。此外，人类基因组中的大部分rna是非编码的，其中许多已知与疾病有关，包括遗传疾病和癌症。但RNA一直是一个难以捉摸的目标，很大程度上是因为缺乏相关知识，包括RNA折叠在哪些地方接受小分子的结合，以及哪些小分子与RNA折叠结合。

“这个信息通常不为人知，有了它就可以推进我们一直在尝试的基因到rna到药物的管道，”他说马修·迪斯尼十多年来，他在斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的实验室一直在研究靶向RNA的问题。“人们不认为小分子可以选择性地靶向RNA，我认为我们已经展示了一些确实可以的例子。”

基于他们最近的工作，包括一个名为Inforna的筛选平台，该平台已经确定了与疾病相关的RNA结合的小分子，迪士尼和同事们收集了关于RNA折叠和小分子之间相互作用的信息，比之前已知的多10倍。有了这些信息，研究小组通过识别丙型肝炎基因组中小分子可以结合的位点，将这一概念扩展到病毒RNA。

分子的映射

为了收集所需的结合信息，研究人员筛选了3万个小分子库，从中找到了近2000种类似药物的化合物。然后筛选它们与RNA折叠文库的结合。这确定了5200万种可能的相互作用中，哪一种可能是探索候选药物的有效途径。研究小组发现239种化合物与RNA结合，并利用结果绘制了小分子RNA识别模式的地图。通过将相互作用图与丙型肝炎病毒基因组进行比较，有可能识别出具有特定小分子伙伴结合位点的病毒RNA序列，这使得研究小组确定了一种抑制病毒复制的小分子。

迪士尼说:“这表明，人们可以迅速利用从学术界到工业界无处不在的化学文库，获得与RNA结合的化合物，从而影响生物学，从而获得有利的治疗效果。”“原则上，这种方法的优点之一是，当季节性流感或季节性病毒出现时，人们可以识别其序列，然后快速设计小分子，以针对该序列的折叠。”

“目前，关于RNA是否“可用药”以及靶向RNA的化合物在结构上是否与靶向蛋白质的化合物相似，存在相当大的争论，”评论道史蒂文·齐默尔曼他在美国伊利诺伊大学研究rna靶向小分子。“这篇论文增加了支持，表明对RNA有效的结构将类似于传统药物。有趣的是，一些靶向RNA的最有效化合物违反了利平斯基的一个或多个规则(用于评估药物分子有多像药物的经验规则)，这表明我们对药物构成的看法需要扩大。”

“我们想要进一步扩大这个范围，让小分子靶向RNA的设计变得非常常规和简单。”这可能会改变药物发现的模式，RNA是小分子药物的重要靶点。”“这些线索会让一些人走上一条漫长而曲折的道路，为病人提供真正的药物。”