默克公司(Merck & Co)的一个团队开发了一种五步合成乌普里弗布韦(uprifosbuvir)的方法，其产量比之前的制造工艺提高了50倍。这种可扩展的策略最大限度地减少了不良的副产物，并可用于合成一系列核苷，以帮助满足全球对抗病毒治疗的需求。
乌普非布韦治疗慢性丙型肝炎感染。它是一种基于核苷的分子，可以抑制特定的RNA聚合酶，从而限制病毒复制。最初的乌普利弗布韦合成路线需要12个单独的步骤，其中一些步骤的区域选择性和非对映选择性较差，导致最终产物的收率只有1%。通过将合成路线缩短到五个步骤，并仔细优化反应条件以最大限度地提高选择性，默克公司的团队由阿提斯动物园Klapars在生产超过100公斤的化合物时，总产量达到50%。
研究小组选择了一种现成的尿苷作为核苷成分的起始材料。然后需要在2 '位置进行具有挑战性的功能化。然后，他们使用酰氯探索了一种商业上可行的保护基团策略，并通过仔细选择溶剂和Lewis酸性添加剂，在氧化为必要的酮之前，获得了所需的受保护异构体。这种络合驱动的选择性酰基迁移和氧化方法对尿苷起始材料的选择性为50:1。
然后甲基和氯取代基通过烯化和氯化氢序列引入到2 '位置。然后，通过使用有机锰试剂，对甲基取代基的安装过程进行了调整，以提高成本、安全性和环境影响。为了选择性地转化叔醇，研究小组偶然发现了FeCl3.h·62O和四甲基二硅氧烷作为廉价试剂，以高非对映选择性推动平衡向叔烷基氯的方向发展，揭示了乌普利弗布韦的完整核苷结构。
最后，使用特别设计的手性亲核咪唑氨基甲酸酯催化剂连接磷酸酰胺侧链，以令人惊叹的50%的总收率交付乌普非布韦。
Klapars强调说:“在优化方面，最具挑战性的步骤是络合驱动的选择性酰基迁移和氧化，因为那里有许多相互关联的转变。”“反应选择性当然是一个重要因素。确保反应的稳健性和可扩展性是我们工作的指导原则之一。我们花了很大的精力来了解反应的工作原理，并确定操作范围，以提供所需的任何规模的高质量产品。”
凯瑟琳Seley-Radtke美国马里兰大学巴尔的摩分校核苷类药物设计专家李博士对改进后的方案印象深刻。“他们成功地把一些相当复杂的东西变得非常简单，非常直接，而且利用唾手可得的材料获得了很高的产量。他们的产量从极低到增加了50倍。我认为主要的方面是他们能够达到的立体特异性。我认为这可能会产生巨大影响。”
Erik De Clercq比利时Rega医学研究所的研究员，首批抗hiv药物的共同发明人，也说这种方法可能具有广泛的适用性。“报道的方法可能显示出在抗病毒药物衍生化方面的实用性，当然还有c核苷类似物，如remdisivir和其他类似物，如吡唑呋林。”
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