第一个无溶剂有机催化流动过程产生了帕罗西汀的关键手性中间体
奥地利和西班牙的研究人员合作开发了一种无溶剂连续流合成抗抑郁药物(-)帕罗西汀的关键手性中间体。该工艺采用了强大的催化剂和强化的流动条件，以每小时数克的速度生成这种化合物。
帕罗西汀，俗称帕罗西汀和帕罗西汀，是一种选择性血清素再摄取抑制剂。大多数方法都需要手性中间体((3S,4R)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)甲醇，这种中间体很容易通过醚化和去除保护基团转化为活性药物成分。这种中间体的常规合成方法涉及到许多反应步骤和多轮修整和纯化，并通过诸如手性助剂。催化对映选择性转化可以生成帕罗西汀，但由于关键的不对称步骤生产率低，这些路线对于制造是不切实际的。
现在,奥利弗·凯普格拉茨大学的研究人员和同事们展示了如何使用连续流动过程来制造这种关键的手性中间体。由于关键的手性中间体可以在高度化学和立体选择性的反应中以每小时数克的规模生产，因此该工艺比早期的批处理方法更具生产力。此外，该过程产生的废物最少，因为它几乎是无溶剂的。卡普解释说:“我们使用部分试剂作为溶剂，之后可以将其蒸馏并回收。”
“这是一个很好的例子，说明了如何将连续流动、有机催化和合成化学知识巧妙地结合起来，从而形成一个更可持续、更富有成效的过程，”评论道Itziar佩尼亚菲耶尔他在英国曼彻斯特生物技术研究所(Manchester Institute of Biotechnology)研究持续流动下的生物转化。
该过程的关键步骤是使用一种非常稳定的有机催化剂，在4-氟肉桂醛和二甲基丙二酸之间进行无溶剂有机催化共轭加成。卡普说:“通常情况下，当你在流动中处理金属催化剂时，你可能会看到催化剂的浸出、降解或失活。”“在这里，有机催化剂与树脂结合在一起，所以它不会被浸出，降解也很小。”“这一添加步骤产生手性醛，伸缩还原性氨基-内酰胺化-酰胺/酯还原序列将其转化为关键中间体。值得注意的是，还原步骤是使用纯硼烷二甲基硫化物作为还原剂实现的，这种还原剂只有在流动条件下使用时才不会有热分解或形成二硼烷和氢的风险。
简妮•李Panayides南非科学与工业研究委员会的一位药物化学家说，这项工作“为流动化学应该走向的方向提供了一个令人耳目一新的视角，因为这种方法不仅清楚地展示了一种优雅的基于学术流动的合成，而且是一种工业上可行的路线。”
然而，为了使这种方法发展到工业规模，Kappe说还需要进一步的工作:“一个挑战是使固定化有机催化剂的合成更有效，或者找到一个更便宜的途径。这将为工业化应用开辟道路。”
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