隐式电子显微镜现在可判定中小型蛋白原子结构,多亏分子机架将蛋白质置置置工作能帮助发现和设计有前途的药物,通过解析以前冷冻EM无法获取的蛋白结构
Cryo-EM破解2017年诺贝尔化学奖作为一种革命技术 图像原子结构 生物分子高分辨率工作方式是通过冷冻样本射出电波以产生数以千计的分子取向照片计算机处理这些图像生成期望分子复合高分辨率3D图像
技术仅限于成像50kDa以上分子质小到难以清晰确定分子取向,结果产生模糊或低分辨率图像研究者曾尝试通过绑定小蛋白对大脚架感兴趣,使整体分子大到足以冷冻EM清晰映射无法精确重构高清晰度图像
现在罗杰Castells-Graells和同僚Todd Yeates实验室加利福尼亚大学洛杉矶分校通过设计立方形蛋白脚架找到解法,它有三叉状前科,牢牢绑定小蛋白片以映像
微小分子死硬地与大脚架并存产生粒子,这些粒子大到足以图像化,而且都完全相同3D形状,'Yeates说程序从此照常构建高分辨率3D图像。 工具架图时,它也可以数字去除,留立体图像小蛋白标结构
测试方法,团队开始图像变异小蛋白度为19kDa称Kras,鼓励细胞扩散并变异约25%人类癌症研究者发现他们的脚架使他们能映射Kras,它匹配先前确定为x射线晶体学的已知结构深入实验显示Kras变异体如何绑定潜在的肺癌药结果显示新洞察结构异同报告X光结构
微博化学家Paul Rice常使用低温EM刺激开发方式泛泛化-脚手架可重组并绑定多种蛋白质原则上,这可以提供使用一串新蛋白结构的机会, 但也需要用尽可能广泛的候选蛋白测试方法,
UCLA现已提交新技术专利Yeates、Castells-Graells和同事创建了名为AvimerBio的创业公司,与制药业协作开发商业应用
引用
Castells-Graellset al,程序设计师纳特阿卡德科学文献美国2023DOI:10.1073/pnas.2305494120
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