机器人革新了化学

对于任何有抱负的年轻化学家来说，在大学研究实验室的头几个月都是具有挑战性的，是令人生畏的学习曲线。但对于最近来到英国利物浦大学安迪·库珀实验室的一件明亮的新事物来说，前12个月尤其令人恼火。“这很难，”库珀回忆道。“大约一年后，我真的认为我们永远不会结婚了——这似乎是不可能的。”

库珀实验室的这个新成员出现在一个箱子里。库珀说:“我们当时正在研究光催化技术来制造太阳能燃料，试图通过水分解来制造氢气。”“这是一个很大的化学领域，我们想要建立一个平台，可以自主完成:制造材料，测试它们，然后决定下一步做什么。”

该团队询问具有必要功能的商业系统，但得到的报价令人望而却步。库珀说:“这将花费大约500万英镑。”“我们没有500万英镑。但顿悟是我们已经有了所有的仪器来完成所有的组成工作。这是一个把他们串在一起的例子。”

库珀曾想雇佣一个人来做这个环节，在人工智能(AI)算法的指导下工作，负责探索这个反应空间。“可是谁会想要那份工作呢?”于是我们想，我们可以让机器人在实验室里移动这些东西。”“机器人进行测量，算法告诉它下一步要做什么——可能是在凌晨3点，然后在凌晨3点01分，它开始做下一组。”这正是我们所做的。”

实现机器人化学家的概念充满了挑战。库珀说:“只有我和那个学生，我们花了很长时间才让这个东西在实验室里移动，更不用说做实验了。”当他们让机器人滚动时，它400公斤的重量打破了地板。

库珀说:“但它第一次在周末进行了整整两天的实验，产生了真实的数据，这是令人惊讶的。”在这是机器人的第一个重大项目该公司在8天内进行了688次实验，调整了10个变量，最终发现了一种比初始配方活性高6倍的光催化剂混合物。

库珀说:“最有趣的是，你不知道它会发现什么。”“你在凌晨2点登录，看看它发现了什么。这是一种完全不同的做事方式。我认为，到目前为止，我们只看到了可能发生的事情。”

非人类的技能

库珀对化学自动化并不陌生，他在2002年购买了他的第一个Chemspeed高通量机器人合成平台。他说，有时人们会有一种感觉，认为整个自动化领域始于四年前。合成机器人已经存在很长时间了。”它们是可编程的，但不会做决定。”

“我们已经有自动化很长一段时间了，秘诀是让人工智能来驾驶它，”Alán Aspuru-Guzik表示同意，他在加拿大多伦多大学开发自动驾驶实验室(见下面的“搅拌，而不是摇晃”)。他说，这里最酷的是人工智能和机器人技术的结合。

随着人工智能技术最近的快速发展，人们突然有可能设想这样的系统:计算机运行一个反应，表征产物，分析结果，然后选择下一个实验，自主探索化学空间。各种各样的机器人化学家现在开始投入使用，以人工智能驱动的反馈控制方式进行化学实验。

如果一个人可以做，你可以把它放在工作流中

库珀说:“如果你看看人工智能擅长什么，它几乎完全与人类擅长什么相反。”人工智能可以在30维空间中做出决定，这是人类做不到的。同样，猫是猫，狗是狗对人类来说是微不足道的，但对人工智能来说是一个艰巨的挑战，”他补充道。

库珀说，这意味着化学的某些领域比其他领域更适合让人工智能赋予的化学机器人工作。他说:“它们非常适合解决所谓的公式问题，即大量成分以非常复杂的方式相互作用，难以理解。”他说:“找到理性设计过程中无法产生的非直观的解决方案——对我来说，这可能是整件事最有趣的方面。”

从硬件的角度来看，库珀使用移动机器人将现有的实验室基础设施连接到一个自动化系统只是一种方法。库珀说:“我认为，我们所做的事情的独特之处在于，你可以把各种操作和测量结合在一起。”他说:“基本上，如果一个人能做到，你就可以把它放在工作流程中。”不过，添加每一项新功能都可能很耗时，也不简单。

工作流中的步骤越多，出错的可能性就越大。库珀说:“当你在做10件事情时，1%的失败率会让你突然发现事情一直都在失败。”“你需要采用工程师的思维方式，考虑冗余和安全故障，这些都是化学家通常不会考虑的问题。”

顺其自然

与库珀的滚动机器人不同，大多数人工智能驱动的机器人化学家不会在实验室里漫游。更典型的设置是一个计算机控制的固定系统，包括泵，反应堆和在线分析。

在加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)从事自动反应分析技术研究的杰森•海因(Jason Hein)说:“在我的实验室里，我们有一些看起来像普通有机实验室的地方，现在有一些专门的设备，技术得到了提高，然后我们还有机器人空间，人们不会进去。”“但我说的机器人不是R2D2。它是一个电子设备的组装，可以通过编程来进行液体处理、搅拌、冷却等操作。”

和库珀一样，海因在实验室里遇到一个特殊问题时，首先求助于机器助手。他回忆道:“2011年，当我在加州大学默塞德分校(University of California Merced)成立实验室时，我是化学系的创始教员之一。”但海因的研究专注于反应机制的详细分析，需要一些相对专业的技能，而新手学生不具备这些技能。“你必须做动力学分析，这既乏味，又严格，又精确，这不是你第一天开始学习的研究生和本科生能做的事情。我们很快转向开发能够迅速提升员工技能的工具。

多年来，海因的实验室机器变得越来越复杂。海因说:“为了回答更大的问题，工具必须变得更好——这导致了更大的问题，推动了这个循环。”“我们与Alán Aspuru-Guzik和人工智能社区建立了联系，我们现在可以将查询和学习嵌入到这些工具中，而不是像时钟一样编程。”

通过开发能够更快、更一致、更可靠地执行这些任务的工具，消除需要学生掌握深奥的手工实验室技能的研究障碍，这仍然是海因工作的核心驱动力。海因说:“在神经学中，有一种非常重要的测量神经元细胞扩散的方法，叫做膜片钳技术。”“人们用这个词来形容研究生有‘手’，而读博成功或失败的一个决定性特征是，你能正确地拔玻璃吸管吗?”这不是你去那里当神经生物学家或化学家的原因。”

这项技术的第二个好处是，海因的团队可以解决的问题的规模和范围越来越大。海因说:“当我开始研究这个领域时，你会发现一种反应可能只有两到三种原料，一种副产物，两到三种产物。”“我的研究生正在研究一个由40到50种相互转换的材料组成的系统，我们可以真正模拟瓶内发生的真正的噩梦。通常情况下，对于这种反应，没有人愿意接受我们正在进行的这种分析。

海因的学生确实具备了实际的实验室技能——他们与典型的物理有机化学家所获得的技能不同。海因说:“另一方面，我们在实验室里花了同样多的时间来维持这些东西的运转。”“我刚刚有一个研究生毕业，她的论文引用的是‘障碍就是道路’，非常贴切。这是一种不同的技能。他指出，这是一款非常抢手的产品。

海因说，几乎每个研究生都立即进入了工业岗位。“他们会说工程师的语言，会说机器人的语言，会说计算机科学，会说化学。他们是许多不同领域的纽带，帮助他们联系在一起。”

加速发现

化学工程师Milad Abolhasani花了近十年的时间为高通量药物和先进材料研究开发微流体和流动化学平台。2016年，当他加入美国北卡罗来纳州立大学(North Carolina State University)时，他认为是时候改变策略了。阿波哈萨尼说，当你在寻找新的催化剂、新材料时，问题空间是巨大的。“通过高通量筛查，我们仅仅是触及了表面。”

我们为什么要有一个自动驾驶实验室?加速我们在化学领域的探索

以一个六参数反应系统为例，你想要观察每个参数的10个不同水平。阿波哈萨尼说:“这需要进行100万个实验条件。”“即使采用高通量筛查，也会花费大量时间和资源。“人工智能和机器学习似乎越来越多地提供了更有效地探索太空的可能性。“所以我的团队开始建造适合人工智能机器学习的硬件。”

Abolhasani认为，微流控流化学设置非常适合这种人工智能引导的广泛化学景观的高速映射，例如识别具有里程碑式性能的新型催化剂。“我们为什么要有一个自动驾驶实验室?”加速我们在化学领域的探索。所以我们的设置也应该非常优化，”他说。该团队开发了一种在微观尺度上进行实验的装置，使用惰性液体将试剂与反应器壁分离，从而无需在运行之间进行清洗步骤。在这种规模的流动中运行反应也增加了混合和加热的速度，加速了反应动力学。“我们在实验室中做了多个纳米材料合成的例子，表明我们可以将总反应时间从批量的几个小时缩短到流动反应器的几分钟。”他说，光化学反应同样会加速。“因此，在24小时内，你可以进行数百次反应，而不是分批进行的几次反应，最终你消耗的化学物质减少了3到10个数量级。”

事实证明，建立这个人工智能驱动的装置需要近三年的时间，而且关键是，它的运行具有长期高速自主运行所需的极高可靠性。Abolhasani解释说:“当你进入闭环操作时，你需要一个可靠、可靠的实验装置，能够以最小的噪声连续生成准确的数据，而不会出现故障。”你必须将过去手动完成的每一项任务都自动化。“市面上仅有的少量合适的硬件都非常昂贵，所以该团队最终为他们的自动化系统建造、验证和测试了五个新模块，从反应堆到表征设备。”

但是结果是值得的，Abolhasani认为。在该团队的第一项研究中，他们给人工化学家设置了制造绿色量子点的任务。“在没有任何先验知识的情况下，它探索了超过2000万个可能的实验空间，在90分钟内找到了一条合成半导体纳米晶体的路线，具有所需的带隙，并优化了其亮度和尺寸分布。”

该团队还与潜在的工业合作伙伴测试了他们的系统。这台机器的任务是发现该公司制造的一种特定半导体纳米晶体的合成路线，为此，该公司的化学家花了12年时间开发了一种复杂的多步骤合成方法。阿波哈萨尼说:“他们花了12年时间才形成的化学成分，我们在一个月内就发现了。”对我来说，这是最大的价值定位。想想看，这些训练有素的科学家将有多少时间可以专注于解决新问题。不用说，该公司要求Abolhasani为他们建造一个自动驾驶实验室，他们现在正在研发机构中使用它。

化工机

英国格拉斯哥大学(University of Glasgow)的李•克罗宁(Lee Cronin)认为，与促进下一代化学空间的高通量搜索相比，拥抱机器人化学家有更根本的原因。化学反应的数字化和机械化提供了前所未有的可能性，使任何化学实验的运行和报告变得明确、精确和可重复。

克罗宁说:“大多数化学反应都是关于‘嘿，我做了这件事，它很有用’——但它并不有用，因为我无法复制它。”他补充说，通常不是最初的化学反应做得不好，而是当手工进行和报告反应时，不可避免地会出现内在的不确定性。“你不应该花六个月的时间重现一个已知的反应。事实上，化学家们还在这样做，这是令人尴尬的。”

克罗宁说，向自动化机器人实验室的过渡有可能极大地改变可重复性问题——如果正确的基本原理到位的话。克罗宁说:“我正在建立一个基础。“大约十年前，我发明了χDL。它是有史以来第一种化学编程语言这种语言唯一地编码了化学家所做的一切，定义了反应器，然后是实验的主要单元操作，包括添加试剂、加热或搅拌。克罗宁说:“这就像化学中的HTML，目的是让出版商采用它。””最后的科学我发表的论文，机器人所做的50个反应均以χDL编码，你可从科学网站，他们100%的工作时间。”

克罗宁说，如果没有一种标准的编程语言来支撑这一切，那么构建任何自动化都是毫无意义的，因为它没有解决反应没有以可重复的方式编码的核心问题。克罗宁说:“χDL与硬件无关，它‘化学堆积’到任何硬件。”

为了证明这一点，克罗宁和海因刚刚合作了一个他们称之为分子隐形传态的项目。尽管克罗宁和海因实验室中的机器人硬件不同，但其中一个生成的χDL文件可以由另一个执行，海因说。海因说:“我可以呼叫他的系统，说‘去为我制造这个分子’，它就会在格拉斯哥制造出来。同样地，他也可以把代码发送给我，说‘我想在温哥华制造这个分子’，然后它就在那里了。”我们打败了对手。”

克罗宁补充说:“这就像贾森有一个AMD处理器，而我们有一个Mac处理器，但我们可以使用相同的代码，它会被化学堆积到正确的硬件上。”

在硬件方面，对于克罗宁来说，关键的方面是保持成本尽可能低，以实现广泛采用。现在，克罗宁的实验室里运行着50多个不同的“化学计算机”机器人。“它们每台的成本都不到2万英镑，大部分成本都是第三方的外围设备，比如旋转蒸发器、搅拌器。”我们甚至自己制造泵和阀门。我们正在慢慢被采纳。”

克罗宁说，他的团队取得进展的一个关键因素是他能够将各种各样的科学家引入他的团队。他说:“自2010年以来，格拉斯哥大学允许我聘用数学、计算机科学、工程和物理专业的博士生，而不仅仅是化学专业。”不同背景的学生在不同的项目上紧密合作。克罗宁说:“化学家需要立即引入更多的学科。”

合适的化学反应

美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学家Martin Burke说，实验室自动化为化学家与其他学科，甚至是非科学家进行互动提供了肥沃的土壤。伯克说:“我们仅仅触及了分子的表面，我认为关键是最终弄清楚如何让每个人都能找到它们。”他说，其他将非专业人士甚至平民科学家引入的领域已经看到了真正的好处。

“计算机科学就是一个很好的例子，”伯克说，“有一个学习编程的项目，叫做Scratch Junior，我之所以知道这个项目，是因为一天晚上吃饭的时候，我上幼儿园的同学嘲笑我，因为我不知道如何编程。我在想，“哇，我们怎么能让孩子们嘲笑他们的父母，因为他们不知道如何制造分子?”这就是梦想。“其他的例子包括使用技术来授权公民科学家识别系外行星或折叠蛋白质。

伯克的机器人合成方法是将一些精选的反应自动化，这些反应被用来将分子组成块组合在一起，这样有机合成就变得更像制造DNA、多肽或糖。伯克认为:“每个人都在尝试使用人工智能进行自动合成，但如果你试图自动化每一种可能的反应，那么自动合成仍然是瓶颈。”“我们说的是，让我们只做两三个反应，把它们做得非常好。我们不是为合成而开发人工智能，而是试图为人工智能开发合成。”

伯克用来将不同的小分子连接在一起的核心反应是硼酸盐N-甲基氨基二乙酸交叉偶联反应。该方法形成了新的sp2碳-碳键，为制备多杂环材料提供了良好的途径。伯克认为，这种方法在结构上有局限性，但在功能上没有。

伯克说:“化学是一门非常注重结构的学科。“我认为，如果我们把它翻转过来，首先考虑功能，那将是非常强大的。我们正在努力制造一台可以实现任何功能的机器。”

伯克认为，从自然界来看，这种方法应该是可行的。“例如，有许多不同的天然产物可以与微管结合并稳定它们以杀死癌细胞，这些分子看起来非常不同。”

为了正确的理由，把正确的工具放在正确的地方

伯克最初开发了他的模块化乐高式方法来探索功能空间，同时寻找两性霉素的类似物作为囊性纤维化的可能治疗方法。“已知这种分子可以在酵母和人类细胞中自我组装并形成离子通道，我们认为这可能足以取代患者体内缺失的CFTR离子通道。”“该团队开发了他们的模块化合成方法，以发现类似物，保留所需的生物活性，但消除两性霉素臭名昭著的毒性。”他们发现的一种衍生物即将进入人体临床试验。

该团队目前正在探索使用实验室自动化来追踪功能而不是结构是否普遍适用，同时也旨在进一步发展基础化学，通过寻找交叉耦合条件，可以像目前生成sp2碳-碳键一样有效地生成立体特异性sp3碳-碳键。

伯克说:“如果我们能向人工智能提供模块化化学，那几乎总是有效的——现在，要小心了。”伯克说，因为他们只是试图自动化一两个反应，然后只是一遍又一遍地重复，机器人的部分变得很容易。

Hein说，化学家们现在正在采用各种各样的方法来将人工智能和机器人技术在实验室中结合起来，但没有“最佳”的解决方案。海因说:“安迪·库珀的系统是一种很好的方式，它可以利用精心建造的基础设施，然后围绕它建造一些可以在空间内灵活工作的东西。”“李·克罗宁的重点是，我们需要一个任何人都可以使用的标准化系统，涵盖90%的化学知识，这是对这一部分的一次出色的呼吁。我认为你会看到不同的部署——正确的工具在正确的地方，出于正确的原因。”

这个社区是有竞争力的，但也是高度协作的。海因说:“我们确实有意见分歧，因为我们来自不同的角度，但作为一个社区，我们都承认有很多工作要做，我们所有人都比我们一个人强。”他补充说，合作精神反映了这样一个事实:每个人都是作为化学家进入这个领域，试图解决特定的研究问题。他说:“我们都倒在车里，撞到了肩膀。”“我们都把这个作为第二种职业来学习，所以就像爱好小组互相传授我们所学到的东西一样。”

詹姆斯·米切尔·克罗是澳大利亚墨尔本的科学作家