如何实现实验室自动化

现代化学实验室看起来与这一领域的历史初期有很大不同，当时，装有神秘液体的巨大容器会被放置数天，或者由勤奋的助手进行搅拌。实验室自动化现在在我们周围无处不在，以至于不引人注目——核磁共振自动采样器旋转木马，自动闪光色谱和磁性搅拌器，使助手免于无聊和RSI。和物理实验室设备一样，我们习惯于自动化软件任务。如果没有自动填充功能，核磁共振旋转木马就没有多大用处，我们大多数人可能很难手动解决傅里叶变换。

这种基本类型的实验室自动化现在已经很常见了，但前沿在哪里?以前从未考虑过它的实验室如何利用它的好处?从历史上看，自动化化学家向生物学家和化学生物学家学习，后者在大型液体处理机器人和肽合成器方面领先。然而，化学比生物学需要更多样化的环境:我们需要考虑使用高活性化学物质，采用无氧环境，搅拌和采样异质混合物。

执行这些任务的顶级制药和材料机器人可能非常昂贵，但具有部分或全部这些功能的半自动化学更容易实现。澳门万博公司好消息是，很多自动化都是在用户友好的前提下构建的。许多机器人不需要编程技能就能运行，只需通过简单的图形界面控制，或者使用拖放软件或熟悉的Excel工作表创建类似菜谱的程序。对于高端客户来说，可集成到更广泛系统中的互操作控制和结果文件越来越重要，因此这些简单的结构可能会保留下来。

扩展参数空间

使用自动化来更快地运行化学反应是有道理的，但简单地更快地完成相同的工作益处有限。相反，想象一下你可以利用机器人实现的新可能性。自动化和小型化使化学家能够更有效地进行某些类型的化学实验，尽管与一次在一个或几个反应之间的线性进展相比，它需要预先规划和心态转换来设计更高通量的实验集。有了合适的设备，运行24组条件和48组条件在设置时间和精力上几乎没有区别，所以“免费”额外的设备可以用来探索你的反应，而只需要很少的额外费用。

化学家优化反应有很多原因:例如，获得足够好的药物化学产量，或者为一组底物找到一般条件。在优化过程中一次运行一个或几个反应会导致过早利用成功的风险，并在不知不觉中陷入反应可取性的局部最大值。也许这就是为什么有机化学文献目前充斥着一种被称为OFAT的范式——“一次一个因素”优化。这包括优化一个单一变量，比如碱，然后可能是溶剂筛选，最后找到最佳配体——不幸的是，只提供了确定这是碱和溶剂高度特定组合的最佳配体的确定性。化学家在使用机器人或多道移液器时，在运行平行的小瓶板进行优化时，会考虑参数空间。

参数空间可以被描绘成所有实验变量的多维组合。对于上面的例子，这将是实验中所有碱，溶剂和配体的所有可能组合。在这个领域的某个地方存在着最大的可取性。有许多统计范式，如实验设计(DoE)或闭环优化来帮助人们发现这一点，但同样地，不要羞于运行简单而严格的变量组合。由于设置、分析和理解的简单性，对所选变量的每个级别进行每种可能组合的全析因实验在自动化专家实验室中也是习惯性的。通过这种方式，它们实际上增加了理解的吞吐量，给出了易于理解的结果，统计冗余令人放心地减少了对看不见的错误的恐惧。

生物学中普遍存在的液体处理剂通常只用于处理相当良性的溶剂

类似地，探索底物范围的任何大小的化学“库”，最好是从它们如何覆盖化学空间的角度来考虑的——一个涵盖实验主义者认为感兴趣的所有维度的空间。这些可以是计算出来的描述符，比如亲脂性，或者更简单的方法，只是R基团的分类同一性。带着这些想法运行衬底范围会导致更结构化的实验，给出更有见解的结论。

对于这两种模式来说，含有2-8mL小瓶用于加热和冷却的铝孔板只需花费几百英镑，尽管要知道96孔板需要摇床或最好是专门的搅拌器来保持均匀地在板上混合。多通道移液器可以方便地将相同数量的溶剂或液体试剂平行分配到不同的小瓶中，重复移液器可以按顺序执行相同的任务，这些在专业自动化实验室中也很常见。为了多花点钱，同时获得灵活性和实用性，下一步可能是一个机器人液体分配器。这类机器人的价格从几千英镑到六位数不等，取决于它们的性能。就像在实验室中手工使用的各种液体点胶工具一样，有几种机制，如重力，体积和压电点胶-然而，在低预算的天平上，主要的事情是你感兴趣的机器人实际上与溶剂或试剂兼容，以及你希望分配的体积。生物学中普遍存在的液体处理剂通常只用于处理相当良性的溶剂，如DMSO、乙醇和水缓冲液。

与其运行许多反应，不如更详细地查看单个反应。自动传感器和反馈回路可以合并到流程和批处理中，以检索从红外光谱到颜色到pH值的任何实时过程数据，以了解动力学和机理。其中一些可以作为单独的组件非常便宜地获得，尽管它们越便宜，就越可能需要编码知识和一些试错工程来实现。

惠及所有人

出版也受益于自动化。已发表的程序缺乏可重复性常常受到谴责。机器人有一个方便的习惯，就是记录他们实际做了什么，而不是他们应该做什么。即使是简单地将天平连接到计算机，也能轻松准确地记录分配的质量，当实验人员假设“大约20mg”就足够了——这对以后的故障排除也有好处。当然，机器人和试剂来源是多样化的，小规模的反应不会突然完全重现到精确的百分比值，但在小规模控制工艺参数有助于我们理解和调节反应，就像在制造业中一样。

存在一个广泛的问题，即完整的数据集被转储为补充信息文件中的图像格式的几乎不可读的表格，有时甚至没有细节。文献数据集通常具有有限的机器可读性，因此降低了可重用性。对于试图破译工作的实验学家来说，这种主要的挫折只会让致力于解密和理解整个文献的化学信息学家感到更强烈。由于机器人需要逻辑输入并提供逻辑输出，它们的软件允许以更容易访问和可重用的格式生成结果表。这一概念可以扩展到为专利和论文编写程序，并从软件导出分析数据，从而使消费者和文献作者的生活更加轻松。

在实验室自动化的另一个“更好，而不仅仅是更快”的范例中，由于导出数据现在是如此容易，我们可以导出更多重要的东西。通常，合成有机反应的产率是最重要的输出变量，因此文献甚至工业项目报告都倾向于关注它。然而，任何一个优化化学家都会告诉你，在只有产出率信息的情况下，试图优化一个反应(使其符合新的规格或加入新的底物，将其转化为流动等)是不必要的沮丧。现在，由于一次性导出所有数据是如此简单，我们可以快速探索化学空间或参数空间，并可视化我们同时进行的每个反应的更完整的概况。这是一种真正探索和理解我们的化学反应的方式。

通过软件自动化，我们可以操纵这个大型结果数据集，这样我们就可以面对比庞大的数字表更引人注目的东西。在过去，这仅限于雇佣专业编码人员来创建黑盒程序，化学家可以在其中点击并希望完成他们期望的所有任务。现在，开放源代码很流行，任何人都可以学习足够的基础知识来快速执行强大的操作。无代码和低代码软件自动化选项，如Microsoft Power automation和KNIME Analytics Platform，具有较低的学习要求，可以执行各种强大的任务，让我们在几秒钟内完成任务，否则这些任务是如此重复和耗时，不适合最有耐心的实验室工作人员。

Python编码现在已经成为通用语在实验室自动化方面，进一步多样化可能的任务，并有许多免费的“库”，专门用于与书面化学结构和实验室设备进行交互。脚本化的工作流只需要花费编写的时间和用于用户培训的额外时间——尽管理想情况下，它们应该是相当不言自明的。同样，不仅更快，而且更好:即使在执行与化学家相同的任务时，优化的脚本也会避免转录错误，并且可以具有更大的功能和快速的可扩展性。我们还可以创造性地输入，使化学反应更容易:例如，使用语音到文本轻松匹配预定列表中允许的任务，而不需要对列表有确切的了解。类似地，从输出完整的反应剖面而不是产出来看，我们几乎不需要付出努力，现在与代码的交互只需要几秒钟，我们可以利用这一点从化学反应中获得最大的价值。

实验室硬件和软件自动化已经存在了几十年，现在许多方面都像往常一样。廉价组件和可访问的数据操作的新曙光将尖端自动化的力量带给更多的化学家，只要我们愿意接受一种思维方式的改变，改变我们做化学的方式。

内萨·卡森(Nessa Carson)是英国麦克尔斯菲尔德的数字化学家