用药的表观基因组

药物发现与表观遗传学迎头赶上。的化学修饰基因组不涉及更改底层DNA序列提供了一种基因控制系统目前理解许多癌症的根源,神经退行性和免疫紊乱。化学家们现在在炎热的表观遗传的追求目标和药物分子。新一代的这些药物的路上,看起来他们将能够治疗疾病的广泛使用各种创新策略。

表观遗传学描述的化学系统生物学控制基因蓝图中使用不同类型的细胞——基因的开启和关闭,因此,蛋白质表达,肝细胞或心脏细胞。最好的理解表观遗传修饰DNA甲基化,主要发生在C5胞嘧啶碱基的位置。

基因组甲基化胞嘧啶被发现,但有基因启动子区域甲基失踪,而转录DNA的过程代码是制造蛋白质- - -开始阅读的。转录因子结合DNA和基因开启,但如果胞嘧啶甲基化,它们无法工作和关闭基因。

其他著名的表观遗传过程包括组蛋白- DNA的蛋白质包裹形成染色质,通常被称为结构看起来像“珠链”。如果一个组蛋白化学改性,通过添加或删除或甲基乙酰赖氨酸氨基酸,染色质结构的变化,影响基因。

基因开关

表观遗传学控制生物与环境相互作用的方式。想想蜜蜂:蜜蜂在蜂巢共享相同的基因组,但吃不同的食物,他们以不同的方式发展。花蜜和花粉喂养变成男性无人机或无菌女性工人,但一位幸运的幼虫谁不断美联储蜂王浆变成女王。蜂王浆中含有的化合物能够阻止蜜蜂DNA甲基化的胞嘧啶基地,和这些变化导致蜂王五倍的工人。

这不是一个巧合的条件目前解决由表观遗传药物往往归因于环境因素如坏饮食或吸烟。科学家们现在认为疾病如癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症不仅取决于遗传因素,但在表观遗传变化由环境因素引起的。这是导致新的制药的目标。“表观遗传事件由一整套的不同的酶和监管过程在理论上可以抑制甚至可能逆转通过使用合适的小分子抑制剂,”马修Fuchter说,英国伦敦帝国学院药用化学家。

Fuchter集团正在几个表观遗传方法,所有基于调制酶负责维护所谓的DNA和组蛋白上的外。他们有三个类别:“作家”,如DNA或histone-methyltransferases高度甲基DNA和组蛋白;“橡皮擦”,包括去除组蛋白乙酰基蛋白质组蛋白去乙酰酶抑制剂;或“读者”,如乙酰赖氨酸识别蛋白质绑定到标志着自己,促进基因表达。

从2000年代中期第一表观遗传癌症药物出现,目前有5组蛋白脱乙酰酶(HDAC抑制剂)和两个DNA甲基转移酶抑制剂(DNAMT)批准。因为表观遗传的目标是一个相对较新的类,已被证明有很多挑战在识别健壮的开始点,“Fuchter说。另一个问题是,调节表观遗传途径的结果并不总是可预测,由于生物学在冗余的习惯。你可以把个人的外遗传标签导致的监管层的包装基因表达。它并不总是立即明显的目标,什么是最重要的表观遗传的Fuchter解释道。“如果你抑制一个后生目标你不一定看到有人可能认为影响的广度。然而,管道的候选人从生物技术和大型制药公司现在发展中:2015年的一项估计显示大约90公司正在开发超过100表观遗传治疗癌症,对50多个独立的目标。

保罗•Brennen药用化学家牛津大学,英国使用化学探测器发现表观遗传药物。他认为他们帮助极大。与抑制剂”,因为我们所看到的并不总是你提前预测研究生物学。的小分子探针可能没有完整的药物类属性,但其与目标相互作用蛋白质可以帮助理解表观遗传标志之间的关系,强调基因被开启或关闭,这是通过使用一种技术称为ChIP-Seq:染色质免疫沉淀反应(芯片)使用抗体与磁珠沉淀出感兴趣的染色质蛋白然后伴随DNA测序来识别基因。

HDAC抑制剂,迄今为止表观遗传药物发现的主要关注点,染色质增加乙酰化水平,创造一个开放的染色质状态导致先前沉默基因的表达。这反过来又导致更正常的细胞周期和癌症细胞死亡。第一代HDAC抑制剂缺乏选择性和倾向于目标全家约18 HDAC酶。他们广泛的行动引起呕吐等副作用,免疫抑制和缺乏食欲。

“醒来并杀死”

现在的第二代药物在管道设计中更有选择性。Epizyme,一家位于剑桥,我们,还利用癌细胞往往依赖于表观遗传途径如何生存。八岁的公司的主要药物tazemetostat,现在接受临床试验治疗多种类型的癌症,是组蛋白甲基转移酶的小分子抑制剂EZH2。

似乎发生在某些癌症突变组蛋白甲基化酶目标错误的基因,从而导致癌症细胞增殖异常。我们的方法是寻找一个通路失调了,这样癌细胞是沉迷于一个特定组蛋白甲基转移酶的酶活性,不是由正常细胞共享,以便抑制组蛋白甲基转移酶将是致命的癌症细胞,但将会是良性的正常细胞,”Epizyme首席科学官罗伯特•科普兰解释说。抑制剂可以阻止特定的酶,但随着组蛋白甲基转移酶在正常的细胞活动中扮演微不足道的角色,可以有选择性的影响,例非肿瘤细胞以最小的影响。

我们能够杀死癌细胞

罗伯特·科普兰

科普兰说,变异EZH2酶中发现30%的非霍奇金淋巴瘤患者,但其他病人也可能受益于抑制剂Epizyme正在设计的类型。一些癌症是由突变引起的其他蛋白质组蛋白甲基转移酶,但仍导致基因被开启或关闭;在这种状态下,细胞逐渐依赖于一个组蛋白甲基转移酶酶途径扩散。我们看到如果我们进来的EZH2抑制剂——尽管EZH2中的突变不是酶——我们能够杀死癌细胞,”科普兰补充道。

癌症仍然主导着表观遗传药物发现景观,但注意力转向更广泛的组织的疾病。Fuchter看着是表观遗传途径可用于抗寄生虫病像疟疾——专注于疟原虫的表观基因组。“这种寄生虫,就像人类一样,依靠表观遗传事件来调节转录,因此您可以设计化合物干扰寄生虫的表观遗传过程,”他说。

在治疗疟疾的一个重要问题是某些种类的疟原虫的能力在肝脏保持休眠状态,未被发现和耐药。在某种程度上,几个月或几年后,它将进一步激活导致的疟疾。但Fuchter解释说,“在疟原虫表观遗传过程是假设控制转录跨各种不同的生命周期阶段的寄生虫,因此这些目标可能提供机会,未必可以使用传统的寄生虫化合物。”

2014年,Fuchter和一群国际合作者发现疟原虫组蛋白甲基转移酶抑制剂,不仅可以杀死寄生虫血阶段,但也“唤醒”肝脏休眠阶段。唤醒寄生虫可以解决由通常的抗疟疾药物——Fuchter称之为后并杀死的寄生虫联合治疗。

关掉上瘾

表观遗传药物提供的另一种可能性是能够治疗一些条件与一次性药物有效地重置表观基因组。在蒙特利尔麦吉尔大学的药理学家Moshe Szyf,加拿大,一直在测试这种方法治疗可卡因成瘾。Szyf表观遗传学的先驱之一,已经在地里干活了30多年,现在已经把他的注意力集中在如何在吸毒者的表观基因组发生反向变化的撤军。这些引起增加的欲望,往往导致复发药物使用。多年来,研究人员一直在寻找基因成瘾,但现在似乎表观遗传学可能扮演着重要的角色。

Szyf和他的合作者加Yadid从以色列巴伊兰大学开始的工作出可卡因成瘾大鼠DNA甲基化水平变化。他们发现在撤军——而不是在暴露于药物本身——DNA甲基化的最大变化发生,与数百个基因甲基化。Szyf,试图阻止成瘾行为,尝试了一种表观遗传药物小分子DNA甲基化抑制剂:RG108。

渴望测试后30天的撤军老鼠训练服用可卡因使用光或声音信号。上瘾的老鼠发达暴露在强烈的药瘾行为线索,但如果药物RG108注入动物暴露在提示之前,成瘾永久停止,暗示一个治疗让外基因标记,有效治疗的药物成瘾。这震惊了我们,不同于许多其他药物治疗被用于治疗成瘾动物,你做一个治疗,它消失了,“Szyf说。

我们学会了这些年来,上瘾不是由一个基因引起的,它是由网络引起的改变其输出从一个状态到另一个地方,所以在医学的挑战是不开发特定的对手——在大多数情况下这是徒劳的,因为网络有许多其他方式旁通,但编写网络。我认为就是这些类型的药物将是至关重要的,”Szyf解释道。

一个继承的问题

鉴于表观遗传治疗修改一些基本是我们的遗传密码如何阅读和有时会传递给下一代,我们应该更担心表观遗传药物的长期安全吗?我们的第一阶段的经验是不错的病人的安全性和耐受性,”科普兰说,和Brennen同意当前的安全测试是足以接问题。

但是,药物可能会永久的影响,可以传递给你的孩子看起来令人担忧——尽管在一些传承保护可能是有益的。但不仅仅是这样表观遗传药物:大量的人们在日常生活中做什么,包括吸烟和饮食,有可能改变他们的基因。

永不应使用“表观药物对孕妇但我认为其他成年人很少有副作用,”认为Szyf。但他承认他们的相对安全似乎违反直觉。你会认为如果你用药物治疗一个病人DNA甲基化的变化,你将彻底改变那个人——但它不会发生,”他说。他认为这是因为很难改变细胞的潜在的“真实的项目”,因为所有的机械层。我认为的健壮性甲基化项目很难改变,而经验附加组件更容易变化和创建一个选择性,”Szyf说。

那么什么样的未来药品我们可以期望从表观遗传药物吗?例如,我们能够使用药物逆转损伤引起的表观基因组而我们可怜的生活方式呢?我们知道吸烟会导致吸烟者的DNA甲基化水平的变化,这些变化可能是扮演一个角色在吸烟与癌症之间的联系。所以药物能让吸烟者的表观基因组去除疾病的风险?我们可以继续吃汉堡和薯条和丸扭转表观遗传损伤吗?

肯定是一个理论上的可能性,”科普兰说。我们需要一个更好的理解的所有不同的表观遗传修饰的相互作用,所有的监管网络,联系他们战斗的机会做类似的东西,“Fuchter说。“我的猜测是,它不会可能相当长的时间。”

瑞秋巴西是一个基于科学作家在伦敦,英国