小颗粒在临床开发中引起了巨大轰动

把你自己放在一个发现了一种非凡的候选药物的药学研究人员的立场上。在实验室进行组织培养时，你的药物会强烈抑制白色脂肪细胞的形成。这可能是肥胖治疗的一个巨大突破!每一个测试都表明你的候选药物可能成为下一个重磅炸弹。然而，当你们急切地开始I期临床试验时，我们注意到你们的志愿者通过胃肠道摄取药物的量微乎其微。这个耗资10亿英镑的项目立即终止，你大肆宣传的候选药物也半途而废。

不幸的是，这种情况在制药行业太常见了。实验室里一种优秀的候选药物很少能转化为一种成功的新药。根据生物技术创新组织(Biotechnology Innovation Organization)的数据，仅I期研究的临床流失率就在35%左右，这一事实就最好地证明了这一点。造成这种损耗的一个重要原因是体液中的溶解率低;大约40%的有前途的活性药物成分(api)存在低溶解度的问题。¹这导致血液中药物含量低，最终导致生物利用度低。随着候选药物变得越来越复杂，这个问题的范围只会扩大。

更复杂药物的生物利用度的下降在科学文献中得到了很好的描述。1997年，美国药物化学家克里斯托弗·利平斯基(Christopher Lipinski)描述了他生产口服生物可利用候选药物的“五原则”。其中两条规则规定，药物分子的分子量应避免大于500Da，且氢键供体不应超过5个。²随着越来越多的小分子化学药物被市场上的药物吸收，制药公司正转向更大、更复杂的药物分子，这违反了利平斯基的规则，在生物利用度方面受到了影响。

Nanoform是一家成立于2015年12月的芬兰药物赋能公司，研究如何解决水溶性药物的问题。该公司开发了一种创新的纳米化工艺，以提高原料药的溶解率——大幅减小它们的尺寸，以增加它们的表面积与体积比。该公司拥有多项专利的专有技术，即超临界溶液控制膨胀(CESS)，用于生产大小在10nm到2微米之间的均匀API颗粒，提高了它们的溶解速率和生物利用度，并为有前途的候选药物提供了进入临床的最佳机会。

老问题需要新方法

众所周知，增加颗粒的表面积与体积比会增加其溶解速度，^3.目前工业上采用各种技术来减小原料药的粒径。其中一类是机械方法，如铣削，它可以有效地生产低微米范围的颗粒。然而，它们不能有效地生产纳米颗粒，并可能对化学稳定性低的原料药产生负面影响。其他方法，如喷雾干燥，固体分散和挤压也可以使用，但往往导致无定形产品没有一个可识别的晶体形式。这些技术还经常使用辅料——用于促进颗粒形成的化学添加剂——这可能最终对药物的管理产生负面影响。

另一项在工业中广泛使用的技术，可以追溯到1987年，是超临界溶液(RESS)的快速扩展。⁴在这个过程中，原料药在高压和高温下溶解在超临界溶剂(一般是二氧化碳)中，直到溶液过饱和。在快速减压过程中，二氧化碳恢复到气体状态，溶解的API立即从溶液中崩溃，形成大量的微小晶体核。这些核通过凝固生长，即粒子通过随机运动聚集在一起。一般来说，减压越快，颗粒越小。RESS的问题在于它对粒子形成和生长的热力学过程的控制有限，这可能导致粒子具有不理想的尺寸和不均匀的表面性质。

小事物之神

纳米形式的技术使用控制超临界溶液(CESS)的膨胀，以实现控制成核和粒子生长的热力学途径的微调。CESS与RESS的主要区别在于降低压力以诱导沉淀。在RESS中，这种压降几乎是瞬时的，因此晶体生长相当混乱。CESS利用压力的逐步降低来实现沉淀的热力学控制，允许影响颗粒生长的条件被改变。过饱和的程度以及减压步骤的模式被用来控制沉淀核的大小和它们生长的速度。在CESS中，API核通过冷凝进行受控生长，由此新的API分子沉积到生长的晶体上-这一过程在RESS中是严格避免的。最终产品为粒径可控、粒径分布窄的原料药颗粒。最小的粒子可能在10nm左右，虽然依赖于分子。通常，通过这种技术生产API纳米颗粒会导致溶出率显著增加，这对于增加药物分子的吸收和提高其生物利用度至关重要。整个过程是“绿色化学”的一个很好的例子，因为唯一使用的溶剂是二氧化碳，这是不断回收的，所以整个过程产生很少的废物。

CESS过程不是一种通用的方法，Nanoform会进行彻底的调查，以了解每个API成功进行纳米化所需的独特条件。该公司利用其与许多不同api合作的经验开发了Starmap数据库，该数据库根据分子的化学性质(如疏水性、官能团和化学结构)对分子进行分类。将一个新的API放入Starmap中，可以深入了解纳米化的可行性，以及API在CESS期间形成均匀颗粒所需的不同参数。随着数据库的不断增长，它在理解经历粒子形成的api的行为方面变得越来越有用。

虽然Starmap可以作为使用新API的指南，但优化参数和调查结果仍然依赖于收集经验数据。从有限的体积开始，CESS设置迭代优化，以实现所需的颗粒大小和分布。在整个过程中有很大的机会改变条件并影响结果，最终目标是生产出理想地适合客户需求的API颗粒。一旦找到了完美的设置，该流程就可以扩展到更大的卷。

释放纳米颗粒的潜力

CESS技术的主要优点是可以产生尺寸分布窄到10nm的颗粒。与其他降低颗粒尺寸的方法相比，这已被证明可以大大提高原料药的溶解速率和生物利用度，而且如此小的颗粒甚至可以显示出更高的溶解性。此外，温和的过程控制使CESS适用于化学不稳定的分子，这在使用机械方法(如铣削)时可能会带来挑战。该技术的最后一个关键优势是CESS生产纯药物颗粒，完全不含辅料。这使得在配方过程中可以根据所需的给药方式自由选择添加哪种辅料，而无需担心颗粒大小。

虽然这不是该技术的最初意图，但CESS也可以用于获取替代给药方法和临床适应症。对产品颗粒大小的精细控制使我们能够用相同的原料药探索不同的给药应用。例如，10nm颗粒能很好地穿过血脑屏障，并可经皮给药。另一方面，与研磨相比，较大的1微米颗粒具有优异的表面性能，更适合于呼吸给药。

对药物开发和输送有重要影响

纳米形式的成立是为了解决制药公司面临的溶解和生物利用度问题。CESS的使用为Nanoform提供了实现这一使命的独特手段，该公司致力于不断改进自身的能力和方法。行业内需要处理有效的原料药，为此，Nanoform正在投资扩建，到2019年底将建成一个新的GMP设施，能够处理SafeBridge 3A类化学品。随着扩张的推进，该公司也在通过改进制造工艺的设计来提高质量。

Nanoform非常感兴趣的一个领域是分子在化学空间中的位置与其溶解度和生物利用度之间的关系。该公司最近聘请Jukka Corander担任人工智能(AI)负责人。除了最近在英国剑桥的惠康桑格研究所的工作外，他目前是挪威奥斯陆大学的生物统计学教授和芬兰赫尔辛基大学的统计学教授。他的研究领域将贝叶斯方法应用于机器学习算法，以便从有限的数据集(如Starmap)中获得最大收益。其理念是利用科兰德的专业知识，为给定客户的配方快速识别正确的颗粒属性，以便提供一致的材料，克服客户可能面临的挑战。

CESS为生产具有可识别晶体形式的纳米颗粒提供了一种自下而上的方法，避免了辅料的使用，并增加了难溶性水原料药的溶出率。纳米颗粒有可能对药物发现产生重大影响，为大约40%的低溶解度的有趣先导化合物提供了通往市场的途径。在人工智能的帮助下，Nanoform旨在进一步研究形成优质纳米颗粒的过程。通过这样做，Nanoform希望帮助制药公司减少令人兴奋的新药开发的流失率。

Niklas桑德勒Nanoform的首席技术官是谁

nanisation和Starmap是Nanoform的注册商标