研究原料药开发中的多维问题

任何成功的药物开发人员的一个关键特征是解决难题的能力。制药行业现在正面临着比以往任何时候都更大的挑战，这是由于药物研发过程中发现的复杂化合物大量涌入造成的。人们越来越多地寻求合同开发和生产组织就这些挑战的解决方案进行咨询或调查，并为快速将药物推向市场提供新的途径。在Arcinova，我们的专家在药物开发中扮演侦探的角色——研究替代工艺方案，解决与可扩展性、效率和经济相关的挑战。通过将科学知识与前沿技术相结合，我们能够解决客户复杂、多维的问题。

研究药物化合物的命运

药代动力学是研究药物化合物如何在体内移动的学科。它通常与代谢途径测定相结合——人体如何将药物化合物分解为称为代谢物的中间产物——以了解药物在生物系统中如何转化。代谢和药代动力学研究用于早期药物开发，以确定最佳剂量和剂量间隔。确定代谢和药代动力学谱可以澄清药物化合物消除途径，主要代谢途径和代谢物的贡献。在药物开发的早期阶段，研究一种药物是否会代谢成具有不同毒性的其他化合物也至关重要。

放射标记是一个重要的工具。它涉及用碳-14同位素取代药物化合物中的碳原子，以产生化学上相同的药物，其中含有可量化的放射性元素。母体药物和代谢物的总回收量是从质量平衡中推导出来的，其计算方法为给药剂量与排出的剩余剂量之间的差值。¹虽然质量平衡研究确定了药物相关物质的回收量，但它没有提供杂质或代谢物的结构信息。为了达到这一目的，需要采用其他分析方法。

需要在整个开发和验证阶段进行调查，以确定未知杂质和代谢物。代谢物可以使用高分辨率质谱和高场核磁共振进行结构分析。利用最新的技术，只需20-30ng的样品就可以确定代谢物的结构，使科学家能够检查即使在超低浓度下也存在的杂质。质谱和核磁共振的双重使用提供了基本线索，以帮助识别污染物或代谢物的结构和来源。这样，科学家就可以更清楚地了解药物分子在体内的过程。

解决可伸缩性挑战

在整个原料药开发过程中，快速识别潜在挑战并制定解决方案以减少下游延误的风险非常重要。开发定义良好并受控制的过程是必要的。一个重要的工艺考虑因素是反应的可伸缩性。特别是，当药物开发从实验室转移到中试工厂规模时，了解参数将如何变化是至关重要的。出于这个原因，理解底层的化学原理对于开发强大的流程可伸缩性知识至关重要。减少放大过程中的问题还需要化学工程和工艺化学专业知识，以帮助优化工艺的所有工程和物理参数。

在放大过程中遇到的更常见的问题之一是药物化合物的多态形式的变化。重要的是要确保只生产所需的多态物，因为固态结构的变化会显著影响最终剂型的质量和一致性。²了解一种药物的固态需要彻底研究它形成不同多态的倾向，以及导致它从一种改变到另一种的条件。由于多晶型具有相同的化学成分但不同的晶体结构，多晶型筛选用于确定配方和制造的最佳固体状态。这涉及到药物化合物在不同条件下的重结晶，以确定可能发生的不同热力学和动力学固体产物。技术将继续在多态识别中发挥重要作用，计算建模缩小了可能的多态范围，并作为选择适当的固态配方的预测工具。然而，物理结晶筛选仍然是一种重要的资源，为在放大、配方和制造过程中控制固体形态提供了重要数据。^3.

研究物理形态

在原料药生产阶段，需要解决物质形态方面的问题。随着越来越多的复杂化合物在药物发现中被发现，需要同时应用分析科学和配方开发来有效地生产原料药产品。溶剂筛选是一种有用的工具，可以找到最佳的溶剂选择，并确定这是否会影响其他工艺因素。例如，最合适的溶剂可能会减慢反应速度，需要采取补救措施，如提高温度。溶解度研究对于确定温度对精确浓度的化合物溶解的影响也是必不可少的。为了实现这一目标，科学家们使用动态蒸汽吸附法，可以快速测量样品吸收了多少溶剂，这也提供了更多物理形式的证据。

同样重要的是，由于与每种结构类型相关的不同特征，了解材料是晶体还是非晶态。晶体固态形式更稳定，但显示较低的溶解度比非晶态形式。⁴固态服务负责提供有关材料结构的信息，包括x射线粉末衍射，以区分晶体和非晶化合物。

提高速度和效率

在药物开发过程中，时间和成本都是需要考虑的重要因素，这促使我们研究提高速度和效率的新方法。Arcinova的科学家们确定了如何在最短的时间内生产出几公斤的药物，并与当前的生产能力保持一致。合成生物学的使用是Arcinova正在探索的一个领域，以减少药物开发过程中步骤的数量。

从历史上看，如果化学家想要制造化合物H，他们必须从起始材料a经过中间产物B、C、D、E、F和G，才能创造出所需的化合物。合成生物学可以利用自然界的基础设施，从不同的起点更有效地生产药物化合物。这可能意味着从M出发，向后走——经过L、K、J和I——通过这条更快的替代路线到达H。不同的途径可以整合在一个单一的生物宿主内，以产生高价值的高级中间体，可以纯化。使用合成生物学需要对自然界中发现的代谢途径有更多的了解，然后可以将这些知识与化学专业知识结合起来，确定最有用的合成途径。⁵

通过优化工艺参数，还可以生产出更快的原料药。实时和受控系统分析的创新应用使参数的自动调整能够优化流程。集成分析化学和工艺化学来开发闭环制造工艺正变得越来越普遍。例如，傅里叶变换红外光谱探头可以提供实时分析数据，然后用于确定最佳反应条件。确定最佳温度、压力和溶剂流速有助于快速达到可扩展的解决方案，而不需要多次筛选反应。

Arcinova团队了解合作对调查和解决复杂药物开发挑战的重要性，以提高可扩展性、效率和经济性。将专家聚集在一个地点可以有效地解决多维的药物问题。拥有不同专业的科学家在同一实验室、同一项目、同一时间一起工作是很罕见的。这种协作的方法还确保了科学家在发现问题和确定解决方案之间没有延迟，从而实现更快、更有效的药物开发。

加雷斯·詹金斯(Gareth Jenkins)是Arcinova的首席科学官，保罗·奎格利(Paul Quigley)是药物负责人