通过过渡金属催化生成碳碳键

化学工业的创新很大程度上是由新的化学实体的合成所驱动的。无论理想的应用是治疗疾病还是配制更好的洗涤剂，化学家们都在不断地设计新分子，试图实现各种性质的完美结合。这种努力由科学家的创造力提供动力，但通常受到合成给定目标分子的实用工具的限制。因此，新化学技术的发展对于通过揭示以前无法达到的结构基序的新途径来研究新分子至关重要。

制造碳支架

碳碳键是自然界中发现的最重要的键之一。它们构成了几乎所有生物衍生物质的基础，这些化学键也是最强的化学键之一，这并非巧合。碳碳键的稳定性，加上形成长链的能力，使得碳碳键成为制造新化合物的理想材料。新碳碳键的形成是合成许多有价值分子的关键，无论是用于形成碳氢聚合物的新聚合技术，还是连接候选药物的两个复杂片段的方法。

鉴于碳-碳键在天然化合物和合成化合物中的重要性，人们投入了巨大的努力来研究它们的形成。虽然一些方法的灵感来自于自然界中发现的过程，但许多更现代的碳-碳键形成技术在生物合成中是前所未有的。这些方法通常利用过渡金属的催化活性，使化学家能够以生物合成途径完全不存在的方式构建有机化合物。在这里，我们重点介绍了过渡金属催化的碳-碳键形成的两个例子，它们已被证明从实验室到工业规模是有效的:交叉耦合和烯烃(也称为烯烃)复分解。

交叉耦合反应

一些最广泛使用的碳-碳键形成属于已知的家族交叉耦合反应．交叉偶联用于在一对反应伙伴之间形成新的碳-碳键:一个由碳-金属键作为正式的亲核试剂激活，另一个由碳-(伪)卤素键作为正式的亲电试剂激活(方案1)。这些反应由过渡金属催化剂——通常是钯——在碱的存在下促进。

这个碳碳成键反应家族在2010年获得了国际认可，理查德·赫克，铃木明和根岸英一共同获得了诺贝尔奖诺贝尔化学奖研究了它们同名的偶联反应。交叉偶联反应的命名规则是由亲核试剂定义的。例如:根岸反应使用有机锌化合物;铃木反应涉及硼酸衍生物的反应;赫克反应包括烯烃与芳基或卤代烯基亲电试剂的反应。

但这三个偶联反应并不是常见交叉偶联反应的唯一例子。其他著名的例子包括常用于生成新的取代炔烃的Sonogashira反应，以及用于生成碳氮键的Buchwald-Hartwig胺化反应。后者反应由于其机理相似，通常被归类为交叉偶联反应。交叉偶联反应可以合成新的键，以以前未知的方式连接芳基、烯烃、炔烃甚至胺。

交叉偶联反应通过催化循环中的一系列基本反应(方案2)进行:氧化加成、跨金属化和还原消除。在钯催化的交叉偶联反应中，活性催化剂处于Pd(0)氧化态。然而，Pd(0)配合物暴露在空气中会降解，使得存储和处理具有挑战性。另一方面，Pd(II)盐是一个更实用的选择，因为它们即使在非惰性条件下也相对稳定。交叉偶联反应的常用策略是将稳定的Pd(II)盐与所选配体(通常是磷化氢)在一组条件下结合，将产生活性Pd(0)配合物。这可能会产生额外的障碍，特别是对那些希望开发可重复反应的工艺开发化学家来说。络合步骤和活化步骤都应该很好地理解，以确保稳健性和可扩展性，并尽量减少不需要的副产物。

Umicore PMC产品组合的最新成员之一，Buchwald钯环预催化剂家族，直接解决了络合和活化问题。该预催化剂类型是由美国麻省理工学院的斯蒂芬·布赫瓦尔德和他的同事。Buchwald的小组还共同开发了Buchwald - hartwig胺化反应，以及一类联芳基膦配体，称为Buchwald配体。然而，钯环预催化剂在原则上可以应用于任何类型的交叉偶联反应，并与几乎任何磷化氢配体，而不仅仅是布赫瓦尔德配体家族。

Buchwald palladacycle预催化剂的开发是为了克服与原位催化剂形成相关的挑战。首先，所需配体已经以1:1的比例与钯络合，限制了络合物的可变性。1:1的比例也是形成单聚Pd(0)物种的理想比例，其经历初始氧化加成步骤比相应的PdL更快₂物种。其次，钯环预催化剂是稳定的Pd(II)物种，在溶液中使用温和的碱处理后可以快速和可预测地转化为Pd(0)物种。通过单独的还原消除步骤(方案3)，该方法将Pd(0)直接释放到反应溶液中，加速反应活性。

最近，在实验室开发了钯活化的正交溶液耶鲁大学的Nilay Hazari在美国康涅狄格州。Hazari和同事开发了Pd(II)家族π-茚基配合物，擅长执行增强和独特的Pd(II)到Pd(0)还原途径。

Umicore已经从耶鲁大学获得了哈扎里预催化剂技术的许可，并计划在2019年晚些时候推出该产品平台。像Buchwald palladacycles一样，这些配合物是稳定的，可以在精确的化学计量学中合成所选择的配体，并迅速激活以在溶液中给出所需的Pd(0)物种。作为额外的好处，哈扎里体系可以同时承受磷化氢和NHC配体，并产生不太可能与钯中心配合的碳氢化合物副产物。

复分解反应

另一个改变碳碳键形成反应的工具是复分解反应。与交叉偶联一样，烯烃复分解获得了最高的科学荣誉，由伊夫·肖文、罗伯特·格拉布斯和理查德·施罗克共同获得2005年诺贝尔化学奖．2017年，Umicore从加州理工学院获得了Grubbs催化剂技术的权利，以扩大其复分解化学产品组合。这些催化剂具有高活性、官能团耐受性和存储稳定性，是进行复分解的最佳催化剂。

虽然交叉偶联是一种强大而通用的方法，能够连接烷基、烯基和芳基，但它需要在一个反应伙伴上有一个离去基。在大多数情况下，它还需要激活其他反应伙伴作为有机金属试剂，如硼酸衍生物。通常这两种化合物都是通过有机卤化物制成的，而有机卤化物本身可能与丰富的原料化学品相距几步之遥。以简单的芳基卤化物为例，它可以从简单的苯衍生物开始，然后经过多个反应阶段生成交叉偶联反应物(方案4)。这些操作增加了步骤，增加了成本以及整个过程对环境的影响。

复分解化学在催化过程中加入灭活烯烃，通常产生乙烯作为唯一的副产物。这使得复分解成为以原子效率和可持续的方式创造新烯烃键的理想方法。烯烃不需要任何类型的预活化来进行金属催化复分解，这使得极低成本的起始材料增加复杂性成为可能。

格拉布斯催化剂的效率和稳健性使它们在非常经济要求的情况下非常有用，例如生物可再生原料的交叉复分解．它们可用于将不饱和油从植物来源，如大豆转化为有价值的化合物，如α-烯烃和短链酯。在材料科学领域，Grubbs催化剂被用于促进开环复分解聚合高性能热固性树脂从丰富的石化副产品，如双环戊二烯。

格拉布斯催化剂在执行具有挑战性的碳-碳键形成方面也有良好的记录。这种方法已经能够合成几种大环候选药物，用于治疗丙型肝炎，甚至已经被使用以商业规模提供救命药物．

对于介于活性药物成分化学和商品应用之间的极端挑战，复分解方法可能会在雷达下溜走。不过，较为常见的环系，如饱和N -杂环化合物，也是极具吸引力的复分解断开靶点。激活惰性烯烃的能力可以让化学家使用更容易获得的起始材料，并大大减少步骤的数量。

复分解是一个强大的工具，探索非传统的成键反应可能会带来新的实现机会。从历史上看，关于知识产权和格拉布斯催化剂可用性的问题也阻碍了化学家们全心全意地采用这项技术。这些不确定性现在已得到充分解决。Umicore以简单的定价模式提供这些产品，并在两大洲拥有强大的制造能力，以支持全球对这些有价值的催化剂的商业规模需求。

未来的前景

碳碳键的形成仍然是一个重要的研究领域，新的方法不断发展。尽管交叉耦合和烯烃复分解是相对成熟的技术，但仍有大量工作要做，以突破它们的界限。

在交叉偶联前沿，芳基和烯基sp²碳中心可预见地连接，烷基sp^3.中心仍然是一个挑战。几种钯催化剂能够偶联烷基化合物。然而，镍配合物是特别有效的催化剂涉及一个或多个sp的交叉偶联反应^3.碳中心．通过将镍交叉偶联与其他现代反应流形相结合，如碳碳键形成的新可能性正在探索中photoredox催化．

在复分解领域，研究人员正在探索控制烯烃产物几何结构的新方法。2011年，Grubbs小组开发了钌催化剂，可以形成Z -两个末端烯烃在交叉和闭环复分解反应中生成的烯烃产物的异构体。在新烯烃的形成中加入立体控制，为转生路线开辟了许多新的可能靶点，例如昆虫信息素和其他天然产物．

虽然新的和令人兴奋的催化剂技术不断出现在文献中，但它需要额外的优化和关键材料的可靠来源来实现大规模的新催化反应。与Umicore等知名催化专家合作，有助于提供特定的专业知识和持续的催化剂供应，以实现商业规模上可扩展和可持续的新工艺。

Philip Wheeler是Umicore的业务发展经理