增强抵抗力

Ian Seiple计划建立一个新的武器库来对抗抗生素耐药性。去年，在安德鲁•迈尔斯在美国哈佛大学，他是一篇探索合成大环内酯方法的论文的主要作者使用一系列简单的化学成分。现在在美国加州大学旧金山分校，他解释了为什么这个领域可以帮助扭转世界卫生组织认为对全球健康的最大威胁之一的趋势。

塞普尔说:“我们目前拥有的许多抗生素都是基于天然产物支架。”“这是数百万年进化的结果，微生物为了争夺资源而相互争斗，制造化学武器来保护自己。”这些类型的天然产物，如红霉素，大多是在20世纪40年代和50年代发现的。在随后的65年多时间里，人们试图改进它们的主要方法是从发酵生产生物获得的天然产品开始，整个化学支架完好无损，并进行一些小的修改，使它们更适合人类使用。”

虽然这种半合成技术导致了广泛使用的抗生素，如阿奇霉素和克拉霉素，但它有一个关键问题:你从一个复杂的化学结构开始，这意味着很难修改它。塞普尔解释说:“这就像改造房子，而不是从头开始盖房子。”“我们想用大环内酯做的事情是，从实验室里简单的化学物质开始，从头开始构建它们。”

塞普对复杂分子合成并不陌生博士导师是菲尔·巴兰他在美国斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的工作，促使有机化学家重新思考他们的合成方法。把这些知识带到哈佛，Seiple和他的同事们开发了一种技术，可以用8个简单的分子构件从头组装大环内酯。“然后我们可以做的是切换大环内酯结构中从未包含的新构建块，并了解当你修改支架中的这些新位置时会发生什么。这条一般路线有很多好处。它让我们获得了很多结构-活性关系的知识。虽然我们试图理性地设计特定的类似物来克服耐药性，但我们也更普遍地说:“让我们修改环周围的每个位点，找出每个类似物对致病菌的活性。”这告诉你什么是支架能忍受的，什么是细菌能忍受的。”

细菌并没有停止遵循进化法则

到自然在论文中，Seiple和他的同事用他们的技术合成并测试了300多种类似物。然而，他很快就强调了这项工作是建立在以前化学家的努力之上的，而且是以前不可能完成的。红霉素是主要的大环内酯类抗生素，由罗伯特·伯恩斯·伍德沃德在20世纪70年代末首次合成。他的路线是超过50个线性步骤，总收益率不到1%。但这是一个惊人的综合——它突破了界限。我们的目标不是制造红霉素，但对于我们的大环内酯类似物，我们能够从任何给定的构件中将步骤计数减少到大约10步。总收益率高达40%。这些都是因为化学在最近几十年里有了显著的进步。如果我在28年前尝试这种方法，我和我的同事根本不可能做到这一点。这要归功于化学的不断进步。”

”大环内酯物制药(Myers于2015年成立的公司)，基于这一路线，已经合成了800多种类似物，他们的主要目标是提高对抗耐药细菌的活性，扩大范围，使大环内酯类药物更有效地对抗革兰氏阴性细菌。”

Seiple承认，尽管在对抗抗生素耐药性的战争中燃起了希望的火花，但仍有一些障碍需要克服。“目前缺乏抗生素是人类健康面临的一大风险。这并不是因为任何人都在摆弄他们的手指，而是因为将这些药物推向先导化合物并通过诊所需要花费很多钱。我们的管道非常干燥，而细菌并没有停止遵循进化法则。未来还会有越来越多的耐药菌株出现，我们引入的抗生素数量也在稳步减少。”

“有很多令人担忧的统计数据表明，如果我们现在不准备新的抗生素，我们将会变成什么样。现在很罕见的耐药细菌将在几十年内主导感染。数百万年的进化产生了红霉素。现在，在细菌反击之前，我们只有几年的时间来改善它，而天然产物合成可能是我们克服抗生素耐药性的最大希望。