合成的苏丹

“在化学反应出现之前，没有什么能真正激发我的灵感——那是一见钟情。“这段爱情吞噬了一位美国化学家菲尔Baran在加州拉霍亚的斯克里普斯研究所工作了20多年，这将他推向了有机化学的前沿。

年仅36岁的他已经在历史上取得了一些最受赞誉的天然产物合成，并赢得了该领域的数十项最高荣誉。去年，他被授予麦克阿瑟奖学金——通常被称为“天才补助金”——在5年内价值62.5万美元。“他是他这一代最优秀的合成化学家，”他说大卫·舒斯特尔美国纽约大学教授。“他是个非常好的人。”

然而，也许他最大的贡献是打破了一个神话，即制造大而复杂的分子是一种纯粹的学术活动，只需研磨出足够多的产品来表征。最重要的是，巴兰是一个务实的人:他的合成往往非常高效，而且确实如此设计时考虑了放大．他说:“天然产物合成的终极表现形式是以克为单位生产，并发明用途更广泛的方法。”

化学成瘾者

Baran于1977年8月10日出生在新泽西州的Denville，并在佛罗里达州的Coral Springs长大，他的家人搬到那里帮助他的兄弟缓解哮喘。他记得自己上高中时是个穷学生，喜欢玩角色扮演游戏、写电脑程序和玩乐高积木。他说，共同的主题是“创造以前不存在的东西”。

在化学老师的鼓励下，巴兰在放学后做实验，他很快就把自己的创造力转化为制造分子。1995年，他开始在纽约大学攻读化学学位，并热情地接受了舒斯特的邀请，在他的实验室工作，合成与C₆₀用卟啉合成人工光合系统。

向EJ Corey学习就像绝地武士向欧比王学习一样

菲尔Baran

“他一直在这里，”舒斯特尔回忆道，有时他会发现巴兰整晚都在实验室里。“早上我一进来，桌子上就会放着一个小瓶，或者一张核磁共振谱图，上面是他刚做的东西。他是个了不起的学生。”

巴兰的父母在他很小的时候就离婚了，他对化学的全部兴趣几乎没有给其他兴趣留下什么空间。舒斯特尔带他去看纽约爱乐乐团的演出，并把他介绍给体育运动——在这个过程中，他意识到巴兰极其糟糕的视力从来没有得到过解决。“戴夫保护我，就像父亲一样;他把我变成了一个体面的人，”巴兰说。

在听了一个讲座后尼克劳舒斯特尔说:“菲尔对我说，‘这就是我想和他共事的人。’”巴兰笑着说，后来在斯克里普斯和尼可劳一起读博士，“就像海豹突击队的硬核训练”。2001年，他前往美国剑桥的哈佛大学进行博士后研究E J科里．科里赢得了1990年诺贝尔化学奖他发展了反合成分析——在纸上逻辑解剖复杂分子的艺术，以便在实验室中更好地规划它们的结构。巴兰说:“向他学习就像绝地武士向欧比旺学习一样。”

“当他在我的实验室时，尽管他还年轻，但他给我留下了深刻的印象。他对合成化学有惊人的掌握，”科里说。“我觉得他可以成为他那一代人的领导者。”

指导原则

2003年，巴兰回到斯克里普斯担任助理教授，三年后以28岁的年轻年龄获得终身教职。从那以后，他一直在那里，建立了一个快速增长的天然产品清单。例如，2006年，他发明了一种有效的抗癌剂haouamine一即海洋生物碱chartelline C，以及几种更复杂的天然产物。

但巴兰才刚开始热身。第二年，他出版了一本具有里程碑意义的论文这是他合成方法的宣言，并将其应用于创造一系列对映体纯海洋天然产品，包括ambiguine H，welwitindolinone一而且fischerindole我单位为克。

这些令人印象深刻的综合研究以八项指导原则为基础。例如，Baran回避了保护基团，这些保护基团通常用于有机合成中，用于在构建其他部分时保护分子已完成的部分。保护基团是非常有用的工具，但添加和删除它们会增加合成的额外步骤，并会显著降低产量。通过利用分子中官能团的固有反应性，他的合成完全避免了保护。

Baran还尽可能少地使用氧化还原反应，而是设计合成过程，使分子的氧化状态从一个中间体逐渐变化到下一个中间体。这些反应也被选择来最大化每一步中形成的碳-碳键的数量，有时通过利用级联反应，使分子的大部分瞬间收缩。其结果是一系列高效的合成，可以制造出大量用于生物测试的化合物，并且在某种程度上可以随时获得具有相同碳骨架的类似物。舒斯特尔说:“这不仅仅是用30步把东西磨碎——他对一种更优雅的方法感兴趣。”舒斯特补充说，尽管其他化学家多年来一直分别使用这些原理，但他在同一种合成中对所有原理的严格坚持提高了全合成的标准。他就是比任何人都做得好。”

全合成的论文经常谈论分子的生物活性和它们潜在的可药物性，然而最终路线往往只适合生产毫克的物质，没有简单的方法来生产类似物。巴兰说，他更大的目标是证明天然产物可以大量生产，用于药物发现的常规使用。

巴兰说，“八诫”在当时遭到了一些批评，尤其是来自一些资深化学家的批评，他们毕生致力于开发保护群体的策略。一些人指出，他选择的靶点特别适合将保护基团的化学作用降至最低，而生产多糖等分子总是需要保护策略。

但Baran指出，自那篇论文发表以来的7年里，已经有超过100种总合成是无保护基团的，同时人们对高效合成的关注也在增加走向理想)．他说，这对整个社区来说是一个巨大的变化。“效率就是未来”

勤奋的化学家

2009年，Baran破解了天然产物合成中最棘手的问题之一。扭曲的生物碱帕劳'amine最初在太平洋海绵中发现Stylotella agminata它含有9个急于以破坏性方式反应的氮原子，以及8个甾体中心，它们的键必须恰好处于这种位置。稍有不慎，整个绷紧的结构就会像陷阱一样弹开。

十多年来，有机化学家们一直未能找到在实验室中合成帕劳胺的方法，帕劳胺一直未被攻克。多年来，他们一直在寻找一个错误的碗状结构，但这并没有帮助他们——巴兰是2007年指出这个错误的一个国际团队的成员。

他的合成再次支持氧化还原经济的原则，并具有商标，如五反应级联和无保护团体。该合成还引入了一种新颖的、高选择性的方法，使用吡啶甲酸银(ii)将羟基添加到分子的敏感角落。为了完成合成，Baran的团队创造了一个不寻常的9元环，可以捏在一起形成最终产品核心的融合环系统。对映选择性合成紧随其后。科里说:“能够设计出这样一种综合设计，是一种像刀一样锋利的头脑的标志。”

0.015%的总产率可以说没什么可写的，但Baran说，为合成而开发的方法在制药行业的药物开发项目中得到了广泛应用。他应该知道——Baran估计他花了大约10-15%的时间为行业提供咨询，他说这对他的研究是“绝对必要的”。如果你不知道他们需要什么，这是一种障碍。”Ever the practical chemist, he is less interested in impressing colleagues in academia than he is in providing tools for the far larger numbers of chemists working in the pharmaceutical and agrochemical industries.

2011年，他在美国圣地亚哥共同创立了Sirenas Marine Discovery公司，以海洋天然产物为灵感开发候选药物。去年他发布了一本iPad书，便携式化学家顾问，与他的妻子Ana Montero和实验室同事Yoshihiro Ishihara (综述了manbetx手机客户端3.0)．到目前为止，他们已经卖出了500多本，主要卖给了在全球20多个国家的公司工作的人。

尽管他的全合成得到了最多的报道，巴兰也开发了一系列令人吃惊的新反应，这些反应被用于工业。例如，在2011年，他证明了三氟甲磺酸钠(CF_3.所以₂Na)是一种稳定、廉价的固体，可以在芳香环上添加一个三氟甲基。三氟甲基经常被用于微调药物与蛋白质的相互作用或提高其生物稳定性，但传统的引入方法依赖于难以处理的试剂，如无水氟化氢或气态三氟甲基碘化物。添加二氟甲基的方法同样简单，使用二烷基亚磺酸锌盐(Zn(SO)₂CF₂H)₂)， 2012年。西格玛-奥尔德里奇已经将这些试剂商业化，巴兰说它们卖得很好。科里说:“我想不出还有谁能在合成化学领域做出更广泛的发明。”

吸收紫杉醇

这是一个行业伙伴关系，导致巴兰的最新高调合成。Ingenol马利筋植物中有萜烯吗大戟属植物peplus在动物模型中具有抗癌活性。2012年，美国食品和药物管理局批准了ingenol mebutate (Picato凝胶)用于治疗光化性角化病，这是一种可能导致皮肤癌的皮肤病。

可直接从大肠peplus但一公斤植物只含有1.1毫克这种化合物。另一种植物的一公斤干种子，大肠lathyris美国可以提供275毫克的ingenol，但这仍然是一个极其低效的过程。巴兰的小组已经完善了萜烯合成的一般策略，所以皮卡托的制造商，一家丹麦公司利奥制药他要求他提出一种ingenol的全合成方法，该方法要足够短，可以进行商业规模化，而且还可以提供类似物。

之前的两次ingenol合成分别需要37步和45步，但是Baran的路线缩减到14个，概念上分为两个阶段。在第一个“cylase”阶段，Baran的团队从简单的商品化学品(+)-3- caree构建了ingenol的核心碳骨架，产生了超过1克的关键中间体。在第二阶段，“氧化酶”阶段，他们用四个并排的羟基修饰了分子，这在以前的合成中是一个主要问题，同时用他们所谓的“看似不可能的”重排反应完成了分子的环结构。

LEO制药公司已经扩大了合成规模，生产出了超过一公斤的ingenol, Baran希望它能很快取代植物衍生的生产方法。对这种关键中间体的现成获取也使该公司能够开发出更有效的ingenol衍生物，有可能扩大它们治疗癌症的范围。

Baran说，将路线划分为这两个阶段模仿了自然界将合成过程划分的策略:首先构建碳骨架，其中很少有需要保护的基团，然后将其功能化。他正在用同样的方法来处理最具标志性的萜烯之一:抗癌剂紫杉醇．“大自然可以制造成吨的紫杉醇，”巴兰说，但10种合成方法总共合成了28毫克紫杉醇。他的团队现在正在准备一篇论文，概述了能够大规模生产合成紫杉醇的合成的第一阶段。巴兰说:“我们想在实验室里制造出1克紫杉醇，一个学生就能完成这个过程。”

“慢点，菲尔!””

Baran仍然在实验室工作很长时间，每天早上6点到实验室工作。在2011年,一封半开玩笑的信在网上恳求他放松点。“我代表全人类:你能不能慢一点?”上面写着。“我们凡人没有机会跟上你们。这一点都不好笑。我们需要休息一下。”

但大学生通宵工作已经成为过去——如今，他晚上6点半就能回家看望妻子和三个孩子。不过，舒斯特尔还是有点担心自己的安危，就像一位忧心忡忡的家长。“他旅行太多了。我对他说:“把一些事情调低。””(That advice didn’t stop Baran giving three talks in one day at the spring meeting of the American Chemical Society earlier this year.)

舒斯特尔说，未来，“我可以预见他将进入一个部门，负责建立一个合成有机化学项目，并聘请顶尖人才。”“不过我不认为他会进入政府，那会让他远离自己热爱的事情。”Baran本人坚信，他唯一的目标就是继续生产有用的、创新的化学产品。

至少，这似乎是确定的。科里说:“如果你预测一下未来，20年后他在竞争中的领先优势会让人大开眼界。”

马克·佩普罗，英国剑桥科学记者