两个臭皮匠胜过一个诸葛亮

有一个真正的药物发现涉及的分子激增(至少在很长一段时间里,)被认为是最好的一个学术好奇心。这些“双功能”只不过是两个完全不同的分子,绑定到不同的目标,与某种连接缝合组。可以作为简单的长烷基链,或一小段乙二醇醚,为复杂的链接,你有耐心寻找。

好像一个非常简单的想法,你可以得到两个不同的活动从相同的分子有了这样的技巧。这就是问题的一部分:它是如此明显,这似乎可能不会工作。首先,你怎么知道你的分子将绑定目标在同一时间吗?如果他们不是身体细胞足够近吗?,只会让你的复杂的双官能团的挥舞着的一端无用地在细胞质中。这种分子的大小和复杂性的另一个问题是:合成更为复杂,最终的结果可能会有如此高的分子量和有这样可怜的属性,它不站多作为药物的机会。

多年来,偶尔这样的化合物会出现在文献中,通常作为努力的一部分,例如,绑定到两个受体时,他们被认为是在细胞膜附近。很少(如果有的话)真的进入严重的开发工作。但近年来,这是改变了。如果你让一个双功能分子,一端是一种已知的配体的靶蛋白,另一个是被绑定到ubiquitinating蛋白质复杂的一部分,你可以拖动这两个在一起。ubiquitinating复杂然后开始拍打的正常工作泛素侧链上任何蛋白质是在附近,因此ubiquitinated蛋白质时,它被标记为破坏细胞的蛋白酶体。

理论上,这意味着您可以目标,任何你有配体的蛋白质和毁灭的寄出去。建设这些分子可以是一个挑战,连接组的选择不是微不足道的。但毫无疑问,当精心挑选的,他们可以进入细胞。可以显著的影响(远远超出那些获得通过抑制相同的目标蛋白质)。一个非常不错的附带好处是,当目标蛋白质分解,双功能分子释放毫发无损,可以走出去,重复整个过程,一遍又一遍。蛋白质在蛋白酶体之外,还有其他的破坏路径的目标可能是导演,可以肯定的是,这些都被调查。

这bring-proteins-together概念并不止于此。一个基因泰克公司最近发表的论文展示了类似的事情,但这一次将目标蛋白质磷酸酶酶,然后开始将磷酸基从目标蛋白质的表面(因此大大改变其细胞的活动)。

如果这是可行的,什么不是?可以想象双官能团的分子靶向配体的一端,和其他包含绑定组将激酶结束,glycosylating酶,酶和其他各种protein-modifying接近。或可能导致目标蛋白质在细胞中被隐藏在不寻常的地方——也许绑定到溶酶体,线粒体,或内在的细胞膜,影响他们的活动。毫无疑问,其他可能会表明自己是我们药物化学家习惯能够做这样的技巧。

诗人菲利普·拉金曾经说过,阅读托马斯·哈代教他“不要害怕明显的”。药物化学家和化学生物学家一直学习,自己课:似乎太简单的一个想法的工作变成一个全新的研究领域。我们不应该轻易说服自己放弃的东西,我们不应该学习,课很多倍。