5排除规则

如果你是做药物化学2000年后,你肯定听说了“五原则”。有时它被称为“辉瑞五原则”或“五利平斯基的统治”,原因可以理解,它的发起者,克里斯·利平斯基在辉瑞工作。但这不仅仅是一个规则,这是几个,综上所述,许多人认为,他们可能会告诉你如何使药物在临床试验中有一个更好的成功机会。

药物发现需要所有它能得到的帮助在这个部门,所以难怪这些想法有一些关注。失败率在诊所是著名的90%左右。所以这些规则提供一条出路是什么?结构应该不超过五个部分氢键的结构捐助者(和不超过10氢键受体),不超过500的分子量和logP(衡量一个复合的油腻和水之间的平衡溶解度)不超过5。这是它。

短和容易记住的性质的建议肯定做了很多他们的受欢迎程度。事实上,他们是如此短,容易掌握,高层管理关注他们,还有麻烦开始了。一段时间(至少在一些组织)你可能会被要求真正的麻烦,如果你继续违反规则的一个或多个。软件用于注册新合成测试候选人可能闪光警报你如果它检测到这样一次短途旅行,或者你可能会得到一个个人信息从上级要求你多注意一下你的复合属性。这意味着没有良好的药用化学家能不留心。

很难忽视的数量有价值的化合物,永远不会被开发出来

那么规则是从哪里来的呢?利平斯基组装一组已知的药物,看他们有什么共同之处。大部分的属性,建议规定的界限内,因此认为,新的化合物将有更好的机会,如果他们降落在同一个“属性空间”。移动太远的地区,它被认为,在溶解性要求的困难,膜透性、稳定新陈代谢酶和更多。这不是一个不合理的建议,和它适合许多化学家工作的经验。利平斯基的错,也不是一些经理(和一些整个部门)把想法太远了。但是整个事情失控。有,事实上,很多优秀的药物,违反的一些规则,特别是抗生素经常践踏。很难忽视的有价值的化合物数量不会开发下一个教条rule-of-five方法。更重要的是,它似乎并不像许多化合物实际上是使它通过诊所在新时代,。

没有替代真实的数据

20多年后的现在,明白确定,复合属性。但它是不可能画不该跨越线,要么(这一点利平斯基自己试图使随着时间的推移)。高分子量化合物或其他违反规则的行为确实可以有他们的问题,但有用的化合物不能和不应该丢弃不公平实验听证会。最后,数字说话,实际上,他们总是有。有时组化合物就是不工作,有时外形奇特的是赢家。你应该记住的百分比,但没有代替真实的数据。

这是整个规则五个时代的教训。我们不能向下滚动列表的药物候选人和挑选优秀的一些简单计算的基础上,尽可能吸引人(和利润)这一想法可能板凳化学家和那些负责的部门。不,我们要做的工作,花时间,运行实验,和所有这意味着我们必须花钱,太。就像我们总是不得不。再一次,我们已经学会了不愉快的教训,没有捷径。