Kingianin一

多年来，我一直对天然产物化学很感兴趣，而且还清楚地记得在赫瑞瓦特大学1999年，彼得·普雷斯顿向我介绍了逆合成和全合成的概念。

尽管从完全被前沿分子轨道理论吓到的日子已经过去了14年，但大自然用建筑的独创性让我震惊的能力仍然没有变差。只要看一眼金蛋白家族的天然产物，就会再次发生这种情况——显著而不寻常的环丁烷功能引发了“怎么该死的……?””

当然，我不是唯一一个有这种想法的化学家，值得庆幸的是，还有许多人提出了非常合理的生物合成过程来解释金蛋白的存在。一种可能的提议是通过Diels-Alder[4+2]环加成反应，得到稍微不那么复杂的双环[4.2.0]辛二烯体系(图1)，但这仍然没有解决6,4-熔融环丁烷问题。¹

也许对这些系统的生物合成最引人注目的假设是由大卫·黑他提出了多米诺骨牌electrocyclic反应从无环四烯到环癸二烯的路径。²证实这部分假设的尝试已经取得了成功，但后来的[4+2]二聚体一直非常顽固，直到现在都抵制了形成A -金蛋白的所有尝试。

一个大胆而合理的选择是由迈克尔Sherburn堪培拉澳大利亚国立大学教授。^3.然而，他们首先需要制造奇异的双环[4.2.0]辛二烯前体，为此，他们信任布莱克。

考虑到无环四烯中间体，该团队致力于共轭四烯类似物的研究。与直接建立四烯体系(通过sp²- sp²耦合)是速度和反应效率的关键——事实上，合成二因前驱体分别只需要两步和三步。直接耦合三甲基硅基保护的二炔片段也很快，但效率稍低。该反应的次优产量可能归因于伙伴之间缺乏分化，以及随之而来的竞争性同二聚反应。

然而，在四个步骤中完成如此复杂的中间体已经足够奖励了，因为这可以让团队快速进展到棘手的立体选择性还原(图2)。使用高度激活的锌(以其开发者命名)，鲁本里克)和乙醇作为氢的来源，它们产生所需的双环[4.2.0]辛二烯目标，但作为非对映异构体的混合物。产量可能相对较低，但步长计数的效率也足以弥补这一点。

所以现在是时候验证他们的理论了——但在此之前，要快速确认之前失败的努力。为了鼓励[4+2]二聚，该团队尝试了(传统)书籍中的所有技巧，但每次都以失败告终。然而，通过运用比我更先进的前沿分子轨道理论知识，这个团队取得了成功，尽管产量相当有限。成功的关键是一种极其奇特的试剂——一种稳定的自由基盐，它的胺核心同时带有一个正式的正电荷和一个未配对的电子。这种罕见的物种充分改变了Diels-Alder反应的电子学，使成功的立体选择性二聚反应发生(图3)。

该团队不仅在非常少的步骤中成功地完成了目标，而且我们对支撑自然界卓越结构的化学结构的理解也有所进步。

保罗·多赫蒂，英国雷丁科普作家