神奇的甲基技巧

魔术表演让我们着迷,因为他们藐视我们的期望在令人兴奋的方式。当然,没有超自然的力量真的;一个熟练的魔术师可以使用标准工具的贸易产生惊人的结果。

药物化学家有自己的一个令人印象深刻的技巧。在药物分子,用一个甲基取代氢原子往往导致更高的效能,减少毒性和增加稳定性,影响如此戏剧性的称为魔甲的效果。但直到最近,研究人员已经开始掌握这个变换的艺术。

多年来,化学家们努力使甲基化反应简单,健壮,但是直接C (sp³)- h甲基化方法仍有些不发达。去年一大步了,克里斯蒂娜白伊利诺伊大学香槟分校的小组,披露两步协议相应的iminium离子氧化胺,其次是亲核的甲基化与歌女₃。¹尽管反应的范围似乎很有吸引力,它必须被执行在温度低至-78ºC,以防止其自燃的试剂自发地点燃。温度较高的选择需要发展。

过氧化物等叔丁基氢过氧化物或di -叔丁基过氧化甲基自由基的是一个伟大的来源。在热条件下,这些过氧化物形成o - o键裂解自由基作为homolytically(每个片段收到一个电子从破碎的债券)。烷氧基自由基形成通常接受另一个均裂,这一次的碳碳键相邻的烷氧基组。这种快速β切断生成一个甲基。现在,香农斯特尔集团美国威斯康星-麦迪逊大学的Shane Krska在默克公司合作,利用这个过程发展简单的氧化物的方法为使甲基化相关构件在温和条件下的药用价值。²

三个不同的机械过程发生的反应。首先,铱photosensitiser转移能量从光叔烷基过氧化,造成均裂(图1)。在这个步骤使用光而不是热减慢β断开。这意味着一些过氧化的烷氧基自由基可以去掉一个氢原子从衬底的C−H键,生成一个烷基和叔醇。这个过程被称为氢原子转移(帽子)。

剩下的烷氧基自由基进行β分离并形成甲基自由基和酮副产品(图2),帽子和平衡β分离过程允许烷基和甲基自由基结合的过渡金属催化剂甲基化产品。在缺乏这样一个催化剂,这种耦合是困难的激进分子是非常短暂的。镍催化剂促进相对长寿中级有机金属物种的形成,因此协助选择性碳碳键的形成。

反应参数,如温度、浓度、溶剂、甚至不同的过氧化物的相对利率变化的帽子和甲基形成。在此基础上,可以根据反应条件不同基质取决于有效的帽子过程。例如,基质,表现出慢帽子受益于利率的反应条件β分离也慢。

最后的优化反应条件使斯特尔和同事混入甲醇碳氢键相邻的氮原子或苯基环。集团展示了该方法的高相关性的药物化学选择性地使甲基化nabumetone等几种候选药物,苯扎贝特和agomelatine。在基质特性这两种类型的碳氢键,amine-adjacent站点优先。然而,使质子化胺选择性转向苄基的网站。这种策略应用到复杂的分子像safinamide,曲美苄胺、cinacalcet homo-phenylalanine选择性甲基化的苄基的碳氢键在其他氧化敏感的碳氢键的存在。

考虑到高需求高效、选择性和温和的甲基化协议,这直接碳氢键甲基化是一个重要的发展策略。通过执行比以前的方法更简单、更方便,它可能只是诀窍化学家需要利用魔法甲基的效果。但它不是真的魔术——它只是彻底的化学。