合成策略利用微分的氮提供三个手性中心的价格

科学家在英国已经制定一个新的策略产生non-planar,大量取代杂环支架。¹这项技术利用氮原子的流动的行为,可以合成一系列循环肼积木,证明可以用于药物发现。

证据表明,复杂的三维结构包含更多的饱和碳更成功近年来在药物开发。²然而,许多方法使药物依赖传统交叉耦合反应,sp的链接²-hybridised开足马力生产碳分子。而战略non-planar结构的确存在,这些通常涉及生成多个手性中心,必须单独控制。

迈克船长华威大学和他的同事们,在与礼来公司和阿姆里英国的研究人员合作,对这个问题采取了不同的方法。“我们试图利用氮原子是流动的三维表现方式,但是,在复杂的结构,他们有一个热力学偏爱一些方向,”船长解释道。如果我们建立一个手性中心碳通过不对称催化和把它放在靠近氮,你可以很容易地控制额外的立体化学氮中心。使用含有两个相邻的循环联氨氮原子,船长和他的同事们证明三取代基可以定位在3 d空间只需要控制一个碳的立体化学中心。

设置的手性碳,所使用的组不对称转移氢化拴在钌催化剂,一个方法由希普曼的沃里克的同事马丁威尔斯。这减少了平面酮(这里包含两个相邻保护氮原子)与高选择性、高醇与不同官能团的兼容性。环醇通过Mitsunobu反演的关闭,然后deprotecting functionalising循环联氨氮原子导致图书馆构建块和不同环大小、取代基碳和氮组。

希普曼解释说,项目的关键问题是相邻的手性的碳可以设置两个氮原子的立体化学。高兴地,反反关系三个stereocentres主宰在溶液和固态,”船长说。结合氮的流动的行为,很容易添加组上,人们很容易使循环肼库显示优秀的形状的多样性。

虽然饱和氮杂环化合物广泛存在于药物,这些环系统是不寻常的大量取代,“评论合成化学家亚当·纳尔逊来自英国利兹大学的。这里的化合物的构象行为可能允许探索不同寻常的向量,例如在fragment-based药物发现。