筛选策略追求光催化耦合的药物发现

科学家们将高通量和流动技术结合起来，以确定用于药物发现的新的合成路线和反应。该工艺使用液体处理机器人同时运行数百个反应，确定成功的转化，并通过在连续流反应器中运行成功的反应来扩大产品规模。这是第一次使用基于高通量的工作流程来发现光还原介导的C-H功能化反应。¹

目前，识别新药的主要方法之一是基于片段的药物发现。小分子片段库针对目标蛋白进行筛选，以识别具有高亲和力的结合。然后，在一个被称为片段-前导优化的过程中，这些命中分子向特定的方向生长，以形成一个更大的分子，在正确的位置具有正确的官能团，以结合更多的目标蛋白质表面。

英国剑桥Astex制药公司的克里斯·约翰逊(Chris Johnson)说:“有时存在一种化学物质，可以让你很容易地在这些特定的方向上培养碎片，但我们经常发现，没有这种化学物质可用。”和他的Astex同事一起瑞秋格兰杰，并与剑桥大学合作，约翰逊着手开发一种工艺，以确定功能化碎片所需的化学成分，并获得有用的产品数量。

他们专注于异质芳烃的光催化功能化，这种结构存在于许多常见的药物化合物中，但在碎片到铅的优化中通常很难功能化。“我们想要获取一个天然的片段，并直接通过碳氢键功能化来细化它，而不需要官能团处理。“哌嗪和吗啡通常很难直接功能化，所以我们决定从它们开始，”格兰杰说。

利用该工作流程，他们在纳摩尔尺度上筛选了超过760个反应的条件，通过高效液相色谱(HPLC)观察产物的相对转化率来确定最佳反应条件。这确定了光还原催化异芳烃与氨甲酰胺偶联的最佳条件。然而，Astex团队并不是唯一研究这些反应的人，在他们的研究发表前几周，两个不同的实验室也报告了他们对同一类型交叉偶联反应的发现。^2、3

“光氧化还原是一个热门领域，”约翰逊说。“我们工作的重点在于所使用的方法——获取碎片，开发新的化学物质使其功能化，而不一定知道最终会发现什么样的精确反应。”

伊恩·戴维斯，科学关系主任普林斯顿催化研究所美国，也为药物研发开发光催化反应，对这些新方法印象深刻。他说:“Astex在使用基于碎片的药物发现方面有良好的记录，看到他们使用最新的方法来扩展他们的化学工具箱，以改善他们的碎片到铅的平台，这令人兴奋。”

Astex的研究小组现在已经使用该工作流程发现了其他成功的功能化反应，并表示该方法也可以应用于非片段的药物发现过程，例如后期功能化。