40年来首次口服抗生素增强剂可能解决耐药性问题

一种新的口服候选药物可以使旧抗生素再次有效对抗耐药细菌。这是40多年来首次出现这种抗生素，通过使感染治疗更便宜、更简单，可能为对抗抗生素耐药性打开新的大门。

阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，可灭活破坏β-内酰胺抗生素的细菌酶，于2015年获批，但仅适用于静脉注射。这意味着该药物只能在医院或其他医疗中心由熟练的医疗专业人员与抗生素一起使用。通过调整药物的化学成分，研究人员已经制造出一种新的阿维巴坦，它可以口服，并且能够抑制更广泛的β-内酰胺酶。¹来自美国Arixa制药公司的研究小组开发了这种新型前药，他们表示，它可以恢复许多抗生素的杀菌能力，这些抗生素在面对日益增长的抗生素耐药性时实际上是无用的。

Arixa联合创始人兼首席科学官解释说，尽管抗生素针对的细菌机制没有改变，但“改变的是β-内酰胺酶的进化，使[细菌]使抗生素失活”埃里克戈登．β-内酰胺酶抑制剂与抗生素联合用药一度足以有效抵御细菌感染。但是，耐药细菌在全球的迅速流行给科学家们带来了压力，他们必须开发新的策略来规避耐药机制。

戈登说，他的团队开发的口服宽靶点阿维巴坦——已经被美国食品和药物管理局批准用于静脉注射——可以恢复抗生素的效力，如头孢菌素，最终用于人类。“阿维巴坦是一种很好的抑制剂，它可以覆盖我们已知的2700种β-内酰胺酶中的许多种。”它能有效地让抗生素恢复原来的作用。”

硫酸隐瞒

自1984年首个口服β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸获批以来，没有其他口服β-内酰胺酶抑制剂获批。因此，静脉给药通常用于耐药感染病例，这意味着治疗必须在医院进行，这比在家里简单地服用药片要昂贵得多。

制造口服阿维巴坦的关键在于它的硫酸盐部分。通常情况下，阿维巴坦会陷入两难境地，因为硫酸盐会导致生物利用度低，但去除硫酸盐意味着它不再是β-内酰胺酶的良好抑制剂。根据之前的研究表明O-新戊基可以保护硫酸盐，²戈登的团队使用这些难以去除的基团使硫酸盐部分不反应，因此无法干扰阿维巴坦的口服生物利用度。一旦药物进入体内并被吸收，体内的酶就会裂解新戊基，留下活性的阿维巴坦。

他说:“新戊基酯实际上是唯一一种岩石稳定的硫酸盐酯。”“对我们来说，我们想用它们来给硫酸盐预下药。我们必须问自己如何从硫酸盐上去掉新戊基在活的有机体内你不能使用侵略性条件和强亲核试剂。答案是建立阿维巴坦的分子内置换——产生一系列口服前药——因为制造这些化合物可以让它们被酯酶作用。”

根据戈登的说法，从含硫酸盐的药物中制造前药是以前从未有人尝试过的。他指出，硫酸盐的反应性烷基化性质阻碍了药物化学家深入研究这一领域，并指出，早期的工作表明O-硫酸盐可在β-内酰胺内存活。^3.

生物化学家说:“他们很聪明地应用了硫酸酯方法。纳撒尼尔·马丁来自荷兰莱顿大学。“这是一种不常见的化学反应……但它似乎效果很好，显然足以制备出适合评估的化合物，这通常是第一个大挑战。”

动物实验

给动物口服阿维巴坦后，戈登的研究小组报告称，猴子吸收了80%的阿维巴坦，狗吸收了100%李相熙韩国明知大学耐药蛋白质组学实验室的研究人员表示，这一研究前景看好。“这对解决碳青霉烯耐药问题很有帮助。肠杆菌科因为这种生物利用度很高，”他说。

这项工作还表明，阿维巴坦与广谱头孢菌素配对可以使广泛的耐药细菌再次对这些抗生素敏感。戈登说，“很大一部分”临床革兰氏阴性菌株可能是潜在的目标。

但马丁补充说，还缺少一个关键的步骤。他们没有证明这种化合物与头孢他啶联合使用的效果与静脉注射的效果相同。戈登的团队计划很快解决这个问题。Arixa制药公司最近获得了800万美元(620万英镑)的种子基金，用于明年进行口服阿维巴坦治疗耐药革兰氏阴性细菌感染的首次临床试验。

很难预测它上市后能卖多少钱，因为正如戈登所指出的，“对于抗生素来说，经济环境从来没有这么糟糕过……这是一种必须改变的不幸动态。”然而，他还是充满希望的，到目前为止，他们有希望的结果可以使口服阿维巴坦配对抗生素成为“21世纪的增强型抗生素”——一种商业抗生素组合，在其生命周期内已经销售了数十亿剂。

他补充说:“值得注意的是，40年后才出现了另一种口服β-内酰胺酶抑制剂，尽管它是一种巨大的医疗需求。”“作为一个团队，我们可以用这样的药物帮助人类，这让我们非常高兴和兴奋。”