化学能解冻疫苗冷链吗?

在全世界庆祝预防Covid-19疫苗的到来之际，分发疫苗的后勤工作前所未有地受到关注。这是一种微妙的平衡——过热和过冷都会损害疫苗。将疫苗保持在合适的温度以确保它们有效是一项昂贵的业务，冷链成本占运输成本的80%。

“负责向发展中国家运送疫苗的机构每年仅在冰箱上的花费就超过4亿美元(2.9亿英镑)——仅仅是为了保持冷链的完整。”这本身就可以买很多疫苗。布鲁斯拱形门他是一名生物医学研究员，在他在英国创立的Stablepharma公司从事疫苗稳定工作。

自世卫组织2005年估计多达50%的疫苗被浪费以来，已经有了一些创新:在停电的情况下也能冷藏几天的冰箱，以及在西非成功推出了一种需要在-60°C储存的埃博拉疫苗。试验小组使用了装满相变专有变性醇的双壁桶，这些变性醇在-85.5℃时结晶。即使在高达42°C的温度下经常使用，这种名为Arkteks的容器也能保持-70°C左右的温度。

这也是世界上第一个mRNA疫苗储存所需的温度，也是第一个被批准用于对抗Covid-19的疫苗。法国政府表示，考虑到分销的挑战，由BioNTech和辉瑞公司开发的疫苗有多达30%可能会被浪费。然而，Moderna公司的第二种mRNA疫苗将在-25至-15°C的温暖储存条件下存活，而另一家开发商Curevac公司表示，他们的mRNA疫苗目前正在试验中，将在冰箱中稳定保存3个月，并可以在室温下工作24小时。

信使RNA指示细胞制造产生免疫反应的刺突蛋白。为了安全地运送到细胞中，疫苗被包裹在脂质纳米颗粒液滴中。Curevac发言人Thorsten Schüller告诉我们manbetx手机客户端3.0它的候选疫苗与其他mRNA方法最大的不同在于它使用了天然的、非化学修饰的mRNA，这决定了它的一般结构。“为了让mRNA在脂质纳米颗粒中保持稳定，需要保护它不被水解。我们认为我们可以通过将信使rna紧密地包裹在脂质纳米颗粒中来实现这一点。我们的理论是，mRNA包装得越紧凑，水解的攻击面就越少。”

BioNTech(及其合作伙伴辉瑞公司)和Curevac都使用了加拿大Acuitas Therapeutics公司开发的脂质纳米颗粒技术。该公司总裁兼首席执行官托马斯·马登他不认为这三种疫苗有什么本质上的不同，而是在辉瑞和BioNTech的案例中，进行稳定性研究的时间，以确定疫苗在什么条件下可以安全储存多长时间。这些研究通常需要长达两年的时间。马登说:“对于BioNTech和辉瑞公司正在开发的疫苗来说，我们显然没有时间这样做，我们不想推迟疫苗的上市，所以最保守的方法是将疫苗保存在零下70摄氏度，因为在这种条件下它不会发生任何变化。”

两家公司目前正在进行正常冰箱温度(2-8°C)和-20°C下储存的稳定性研究，以生成将提交给监管机构的数据。辉瑞公司也在研究一种冻干-冻干配方，它预计在正常冷藏下是稳定的。因此，从长远来看，马登“有理由相信”超冷库将是不必要的。

俄罗斯的Gamaleya研究所开发了Sputnik V腺病毒疫苗，已经为俄罗斯“难以到达”的地区开发了一种粉状疫苗，但表示生产将偏向于其冷冻疫苗(需要在-18°C储存)，因为生产冻干疫苗更昂贵和耗时。

并不是所有的疫苗都可以冷冻干燥，因为在过度寒冷的环境下，冰晶的破坏会导致疫苗破裂。瑞典Ziccum公司开发了一种风干疫苗的方法，并设计了一个生产疫苗的填充和加工工厂，据称这种工厂的运营成本远低于生产冻干配方的工厂。

在某些情况下，现有疫苗可以在冷链之外的可控温度链中保存一段有限的时间。的结果贝宁的一项研究该疫苗获准在40°C的温度下保存4天，将物流成本降低了一半。其他疫苗也同样被证明能够在短时间内应对高温，但“有时企业不愿再次向监管机构申请，因为他们没有太多好处。”Médecins Sans Frontières的接入运动政策顾问朱利安•波特(Julien Potet)说，这不会转化为更高的市场份额。他说，对于用于大规模接种活动的疫苗来说，在短时间内运送数百万剂疫苗，冷藏链的任何改进都将非常有价值。

思考未来

得益于应对极端干旱的植物和生物催化技术的发展，旨在完全抛弃冷链的研究并不缺乏。

杰森·哈利特的团队英国帝国理工学院的一名研究可持续生物燃料生产的科学家想让他们的酶在更高的温度下工作，以加速分解纤维素的过程。他们发现，通过使用离子液体——在任何温度下都是液体的盐——他们可以在非常高的温度下稳定这种酶。哈利特想知道同样的方法是否可以用于疫苗，这样它们就可以有几个月或几年的保质期——即使在热带地区。¹

对于基于蛋白质的疫苗，帝国研究小组开发的配方可以阻止蛋白质在加热时折叠和展开。它还可以防止蛋白质聚集在一起——在疫苗中使用所需的浓度时，蛋白质很容易聚集在一起。哈利特解释说:“基本上它可以呼吸，但它不能真正展开，因为表面电荷太多，或者换句话说，周围有太多的离子。”以rna为基础的疫苗可以稳定脂质传递载体。“稳定方法非常相似，但我们不需要做任何表面工程。我们简单地使用离子液体作为配方辅助，通过改变它们相互作用的方式来防止聚集。我们还通过减缓RNA本身的水解获得了一些好处。”

Hallett的团队重新配制了帝国理工学院的同事开发的一种抗Covid-19的自我放大RNA疫苗。它在室温下至少能稳定50天——这是去年第一次封锁期间他们无法进入实验室的时间。那瓶药被放在抽屉里了。哈利特说:“我们遇到的最大挑战实际上不是化学挑战，因为将我们的酶配方用于疫苗相对简单，但我并没有坐在那里想我们要将离子液体注射到人体内。”为了研制出一种无毒的配方，研究小组利用食物中的分子制造出了一种新的盐。然而，他们还没有准备好将这些注射到人体内。

布鲁斯·罗瑟的旅程从复活植物开始——之所以这样命名是因为它可以在没有水的情况下存活，几乎完全干燥。这要归功于它能产生一种糖——海藻糖——在植物干燥时保护它。当有水时，植物就会展开，重新开始生长。罗瑟说:“海藻糖被证明是几乎所有东西长期高温储存的理想稳定剂。”“制药行业在干燥过程中用来稳定产品的大部分物质，包括其他糖，最终都会分解，与产品发生反应并损坏产品。”但是海藻糖不会这样。“它在人体内也是惰性的。它已经被用作超过25种药物的稳定剂。

在Stablepharma的名为StablevaX的系统中，制造商的液体疫苗被添加到含有糖的专有缓冲液中，溶液被装入海绵中。湿海绵放入注射器中，然后干燥。与其他糖不同的是，海藻糖不会结晶，而是逐渐变得更粘稠，直到变成透明的固体。

罗瑟解释说:“这种产品，包括在储存过程中会逐渐损坏它的分子，比如氧气或其他化学物质，都被困在完全惰性、透明、可溶的玻璃中。”“你停止了化学反应……一切都冻结在时间和空间中。当你加入水的时候，整个过程就会发生逆转，分子最终会变成你开始时的样子。”

罗瑟的公司已经研制了大约90种可以使用这种技术稳定的疫苗，现在正在研究冠状病毒疫苗。他相信信使rna也可以稳定，但更有挑战性的是围绕它的脂质纳米颗粒。然而，他的公司正在与疫苗制造商讨论可能是针对Covid-19的第二代疫苗。

虽然所有人都在关注Covid-19，但数百万儿童患有疫苗可预防的疾病，因为在旅程的最后一段时间内保持寒冷是一项挑战。Médecins Sans Frontières估计每年有150万5岁以下儿童因此死亡。分别Sartbaeva英国巴斯大学可持续和循环技术中心的研究人员，一直致力于创造热稳定的疫苗配方，如对抗白喉、破伤风和百日咳的联合疫苗。

她和她在纽卡斯尔大学的同事所采取的方法是将疫苗的蛋白质分子放入一个保护性的硅笼中，并经过真空过滤和干燥。他们称这个过程为硅化。使用溶液凝胶法，我们基本上是在事先迫使二氧化硅分解。我们预先水解它，然后，当我们将它与蛋白质混合时，我们迫使它在蛋白质周围形成一个网络来包裹它，”萨特巴耶娃解释道。

在他们最近的研究中，研究人员表明，硅化保护了破伤风疫苗——要么在室温下储存，要么在不冷却的情况下运输，要么加热到80°C两小时——因此，它仍然在随后注射的小鼠中产生免疫反应。²接下来的步骤是考虑将百白破疫苗的所有三种成分包裹起来，这样就可以像今天一样一次注射。但是这个过程需要更好的控制，所以二氧化硅的分层是一致的。研究人员还需要一种临床友好的机制来将疫苗从保护壳中释放出来。此时，将粉末放入缓冲溶液中分解二氧化硅外壳，使二氧化硅和蛋白质分离。“在实验室中，这是一种非常简单的方法，但在医疗环境中就很难了。”“与微流体学的同事们的合作正在进行中，目的是设计一种装置，使疫苗能够在注射器内释放。”

对于这些进展来说，应对Covid-19的紧迫性可能还为时过早，但它们的开发者希望，它们最终能帮助世界各地的疫苗上架，以便在需要时使用。