力量对抗真菌

虫感染每年在全球造成150多万人死亡多于疟疾和乳腺癌食疗选择有限,抗药性增加尽管如此,真菌感染仍然隐藏在细菌感染的阴影中,这是抗菌抗药性的一个主要因素,开发新治疗方法进展缓慢,这在很大程度上是由于可用资金有限所致。

将真菌病原体前置中心研究库文实验室多伦多,加拿大搭建利赫库文— — 一位神学家 — — 2007年实验室驱动者希望回答围绕真菌药抗药性、开发与疾病的大问题,即这些微生物如何引起疾病和如何进化抗药性并用化学生物学识别分子, 由我们利用这些分子来阻抗这些分子 科文解释

Cowen逐步承担实验室外额外职责后,她搭建了强力领导团队帮助她,包括高级研究助理Nicole Robbins,Cowen前研究生在指导学生方面起重要作用。Robbins表示:「我总想在学术实验室工作,

另一位高级研究助理Luke Whitesell是一名儿科肿瘤学训练员,他带来了药理学的大量知识知识多年来我一直在多家实验室工作[但]这是我所见最富养环境,我不是说软爱-有一些硬爱-但有如此强调每个人的发展

实验的工作方案跨六大主题:功能基因组学、化学基因组学、药阻机制与疾病学、真菌微生物学、结构引导药设计以及抗药性演化数大项目,例如变异集合 控制病原体基因组中各种基因表达库文说,这是一个巨大的爱工作

新建反风复合体

系统真菌感染处理目前限于三大类杀虫药:azols,如fluconazoleechocandins,像caspofungin和多元体,如aphericin每一个目标组件真菌细胞膜或细胞墙不幸地,这些反fungal类各有重大的缺陷,它们在临床环境的过度使用导致阻抗隔离物剧增。^一号

组合理疗复合复合物有可能提高药效并延缓药阻演化

为了探索这一方法,Cowen实验室与一组科学家联手Riken可持续资源科学中心.....共筛选20,000多件自然产品和合成小分子以对抗fungal活动Candidaalbicans-中最常用真菌种- 和另外三种真菌病原体aspergilusfimigatus,和新生病原体康迪达aris.

两位优秀研究生大老远跑到日本做初始屏幕解释Robbins不仅寻找自有活动的复合物,还寻找增强初级屏幕中氟甲醚活动的复合物返回后 整列变法阶梯寻找敏捷和微量哺乳动物细胞毒性

最终团队对极强imidazyrazoidole复合体NPD827大增氟甲安卓对单片敏感菌株和抗单片菌株的活动C.albicans.²锁定前非描述性动作机制是一项重大挑战 并需要实验库中所有工具

机制行动

Robbins表示:「这是段旅程,多化学遗传方法-选择抗逆变异体-在基因组删除集合中寻找高敏度-我们会得到微信-我们在这里和那里可能与膜有关,但越来越明显,我们越加努力,这不是单蛋白目标

团队发现NPD827直接绑定真菌膜含脂双层并分分钟内对薄膜软禁和流畅产生深远影响,尤其是在有ser-biothis

通过激活关键膜相关应激反应解决不平衡问题,这种中断触发下游全套分量,如聚积脂存储机类,即脂滴子,上传开源响应并激活卡列宁依赖应力Robbins解释道 `正因如此[病原 变得对azols高度敏感并补充道, ibsocial化学解析出各种遗传学、生物物理学和生化学解析

并发现NPD827制造药用增压泵C.albicans等离子膜失效`[NPD827]不阻塞泵-它不作为竞争抑制器-它实际上引起大型增压泵C.albicansCdr1-累积解释怀特赛尔'你更多看到等离子膜泵,但它不工作结果是,同时对生物体造成很大压力, 使Azole效果更高, 因为它在细胞内积聚得更好。'

团队与更多合作者合作探索使用NPD827的治疗潜力,以此来逆向Azole抗药性C.albicans并抑制关键毒理特征, 包括丝状和生物膜编译

'C.albicansRobbins解释道:NPD827能够阻塞转机响应几条线程导线 。 lament对生物膜编程非常重要 之一 : “ 酵母偏向表面-在病人中,它可能是导管-然后生物膜开发C.albicans组成酵母和丝状物,以组成复杂社区

NPD827没有系统使用的必要药理特性(它们仍在定义具体问题中),但团队能够证明,当它与氟协联用时,它确实以真菌选择方式与人细胞并发模式并相似地Caenorhabtis精灵模型它提高生存 当蠕虫感染

团队还联系到一名协同者,他能够测试鼠导管模型所见C.albicans生物膜感染检测NPD827是否也能阻塞生物膜编译器,我们看到聚居器大减C.albicansRobbins加法不仅如此,当我们观察生物膜多强时,我们注意到它不强即刻我们想映射导管时,它看起来完全不育性。'NPD827在废除生物膜编组方面有巨大的治疗潜力

潜力新治疗

Cowen实验室在这方面所做的工作突出显示,有一大堆化学复合物可以对真菌病原体产生极大效果,但尚未探索Robbins表示:「我们发现如此多复合物, 不仅单机工作,

Whitesell补充道, 即能取用最广部署类反暴徒Azoles并恢复其效率,上几十年我们花了很多时间和精力开发Azoles, 如果我们能恢复它们的功效 即时对临床应用产生广度效果

不可置信协同

当然,还有问题需要解决例如,想出一种方法把NPD827预科结果转换成可用治疗方法,但Whitesell乐观地说 : '有很多化学技巧可尝试!支持药法可能非常有效

Cowen实验室大力强调教程和建设下一代科学家,确保他们能扩展和扩大这一重要工作目前实验有20余名受训人员,分布在后院、研究助手、研究生和本科生中,尽管规模小,实验仍保有环境

Leah的视觉确保每个人个性化导师, 并确信她拥有一支实战强力的领导团队, 给它点小实验感知, Robbins表示:学生不仅从团队高级成员那里得到大量支持,而且协作性极强。 Whitesell补充道 :实战进程与努力相联是我的欢乐

广泛的协作也在实验外发生,NPD827工作即证明了这一点,以确保最优秀的人才聚集在一起,为反微生物抗药性最关键的问题提供答案。Cowen表示, 若要继续取得进展,即时发现管道多酷目标 多趣味分子 需要额外投资和资源 驱动下一步