刺激抗生素

亚拉拉特山的土壤、土耳其、生活产生的最后真正新类的细菌的抗生素。¹舀起和发送到实验室的制药巨头礼来公司美国印第安纳波利斯的化合物的bug是发达国家在1980年代和1990年代。但当最终的候选药物——lipopeptide通用名称daptomycin(商标名克必信),达到临床试验,需要有效地治疗感染的静脉注射剂量也受损病人的肌肉。由莉莉传染性疾病的发现,当时的副总裁巴里·艾森斯坦公司搁置的药物。然后,在1990年代中期,它完全停止自然产品抗生素研究,许多研究人员离开公司,包括艾森斯坦和daptomycin被搁在了一边。

同时,类似的故事被席卷整个制药行业,与领先企业削减自然产品和抗生素的研究。但艾森斯坦和他的同事继续展示,这样做他们放弃强大的潜在弹药细菌和人之间的战斗。现在,世界卫生组织警告的“后抗生素时代,常见的感染和轻伤,几十年来一直在治疗,可以再次杀死的。这样警告唤起圣经的预言,这是适当的兴趣再次飙升化合物类似发现阿勒山,旧约说诺亚方舟登陆。科学家们转向肽帮助推迟大量耐药细菌。

肽链时出现在繁荣时期以来抗生素的发现从土壤中经常出现。虽然万古霉素的结构结合氨基酸和糖环,于1953年被发现,我们没有发现有多重要直到1980年修改的肽链是对抗细菌。自从他们第一次孤立cecropia蛾,抗菌肽(安培)被发现在所有的多细胞生物,他们在先天免疫系统中发挥关键作用。“为什么没有抗体和淋巴细胞昆虫做得好?”问保罗•汉森丹麦哥本哈根大学的。因为他们有抗菌肽。

打破细胞壁

安培经常迅速杀死革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。这很重要,因为一个消极的革兰氏染色结果表明高水平的细菌细胞壁的内毒素脂多糖刺激免疫反应负责发烧等症状。没有新的抗生素类有效对抗革兰氏阴性物种被发现以来,氟喹诺酮类原料药在1960年代。同样关键,因为一些新药物的耐药性已经出现后不久,他们到达市场,认为安培不容易产生耐药突变株。

安培通常与细菌细胞壁,在他们上打孔或潜水通过内部和攻击目标。的细菌膜带负电荷,大多数抗菌肽是疏水性和阳离子,”汉森说。这意味着他们是静电吸引细菌膜。动物细胞通常是两性离子膜和含有大量胆固醇,这意味着它不是那么主动攻击他们。”

Daptomycin,这是一个带负电lipopeptide但仍刺细菌细胞膜,表明在人类细胞中毒性仍然是一个问题。然而,抗生素的专家立体派的药品在列克星敦,我们仍然认为它可能是有用的,如果抗菌作用的平衡肌肉损伤还有待改进。从礼来公司许可daptomycin后1997年,立体派追求一个会议这一目标尤其重要线索:在动物实验中一个大的单剂量,而非一天两剂,最小化肌肉损伤。

“Daptomycin作品通过聚合在钙离子的存在,”艾森斯坦解释说,现在的立体派科学事务的高级副总裁。”,产生气孔,导致细菌消除内部损失的钾离子,从而关闭DNA, RNA和蛋白质合成。抗生素浓度抗生素效力直接相关。相比之下,哺乳动物的肌肉细胞受伤不是浓度,而是长时间暴露于药物没有复苏。因此,不那么频繁,但高剂量同时增加强度和减少肌肉毒性。“美国食品和药物管理局(FDA)批准daptomycin用于皮肤和组织感染和2003年9月金黄色葡萄球菌2006年5月在血液里。

从默默无闻

其他人现在希望仿效立体派复苏的候选人之前下降了在开发过程中。例如,Dipexium制药、在纽约,我们成立了专门把Locilex (pexiganan),22-amino酸AMP第一隔绝皮肤的非洲爪蟾,推向市场。Pexiganan正在开发膏治疗糖尿病足感染。Dipexium获得的权利在2010年,美国食品和药物管理局拒绝了新药申请后现在蛙皮素制药在1999年。

我们看明年提交新药申请

大卫设计师小金

“是一致通过的安全”,Dipexium首席执行官大卫设计师小金指出。然而FDA称——不公平在蛙皮素的眼睛——另一方面,安慰剂对照,试验,也担忧制造业。“一个是水隔离霜,”设计师小金说。”另一个是杂质活性药物成分的5%以上。这些问题是连接到一个更一般的制造业安培的担忧:如果他们是由化学而不是通过发酵daptomycin他们会太贵了。然而设计师小金否认添加amino-protected残留的费力序列然后deprotecting他们是昂贵的。

肽是便宜,”他说。我们聘请了多肽的实验室生产活性药物成分在今天的制造标准,比15年前更发达。他们有杂质降低到2%。物理不稳定性问题也被解决了DPT实验室史密斯和侄子的一个部门。剩下的工作就是第三阶段安慰剂的研究。我们现在做的这些研究和观察提交新药应用程序修正案在明年下半年。配方为护肤霜不仅有毒副作用最小化pexiganan membrane-disrupting的机制,同时也避免了造成系统性的阻力,因为它没有系统性的参与,设计师小金解释道。

将垃圾处理

Acyldepsipeptides(动物脂肪)的另一个爆炸过去,在提交的专利申请第一次被莉莉于1982年。由细菌收集在亚利桑那州的大峡谷,拜耳医药保健有限公司的重新审视他们在2000年代,当莉莉的专利已经过期了。的化合物的细菌感染的小鼠模型是完全无用的,所以拜耳启动药物化学项目,”说杰森你普罗维登斯布朗大学的我们。

拜耳发现动物脂肪杀死细菌不同安培。“他们绑定一个肽酶ClpP,我们认为是垃圾处理的细胞,”你说。当蛋白质合成和标记为不完全退化,他们被ClpP分解。目标ClpP动物脂肪和绑定使酶分解非结构化的肽和蛋白质并没有标记的退化。想象在你的厨房垃圾处理开放和咀嚼它发现。”

在拜耳把动物脂肪取代提高效力N -methylalanine环氨基酸pipecolic酸,加劲一旦软盘肽环分子的核心。减少熵ADEP绑定ClpP时丢失,使交互更积极有利的。寻找这样的进一步改善,布朗团队添加额外的取代基pipecolic酸,另一个关键氨基酸。

的刚化的动物脂肪增加了7倍比天然产品绑定ClpP和激活peptidolytic活动在试管中。然而,变化改善ADEP在抗菌效力化验高达1200倍,”你说。²他认为跳跃的动物脂肪更好的能够穿透细胞。加强加强环的两边之间的氢键形成,减少与水形成氢键。紧密地绑定到周围的水更少,更容易进入细菌细胞的化合物。

布朗大学现在工作许可协议,希望形成一个industry-academia伙伴关系。为什么现在是成功的,当莉莉和拜耳的兴趣减弱?你承认制药公司已经远离自然产品项目“今天应该存在”,并建议公司也被推迟肽的昂贵的声誉。然而,他引用了新药Halaven (eribulin),海绵中派生酮化合物抗癌药物,日本公司卫材使得通过62 -一步合成。新药Halaven是恶的,所以剂量很小,”你说。我们的ADEP是恶的,所以需要的数量可能会特别低。

急迫的威胁

结构修改也是重要的立体派,即使daptomycin是由细菌发酵。是附近的收获回报的关注梭状芽胞杆菌难相处的,美国疾病控制和预防中心被分类为“急迫的威胁”。后其现有non-peptide梭状芽孢杆菌相关的腹泻(CDAD)治疗Dificid (fidoxamicin),其临床实验的口服抗生素surotomycin daptomycin密切相关,在第三阶段试验相同的疾病。

surotomycin优化的目标是增加lipopeptide分子对目标生物体的能力不会造成对正常胃肠道微生物增加力量,”艾森斯坦说。我们的模拟努力保持daptomycin脚手架和一直追求通过半合成,化学改性的尾巴和氨基酸侧链,或通过生物合成的模拟(生产生物基因的修改)。

Surotomycin已经被授予合格传染病产品(QIDP)状态,最近FDA指定速度评审过程。其他新的激励机制,就像一个潜在的市场排他性,五年扩展产生影响,艾森斯坦说。近年来,一个更有利的监管环境帮助创建一些重建的兴趣领域,加强管道。

分子乐高

尽管如此,许多大型制药公司缺席抗生素的发展。汉森认为,作为一个问题,虽然他知道这一事实新药将可能在储备使他们举行。因此他的团队正在寻求解决严重的未满足的需要新的抗生素对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌。而不是恢复旧的铅分子,哥本哈根大学的化学家从anoplin,在黄蜂毒发现一个AMP在2001年和10氨基酸长。

我们正在寻找我们可以做结构活性的小肽的研究找出哪些氨基酸是重要的,”汉森说。他的团队开始用丙氨酸取代每个氨基酸的侧链为其活动作出贡献。一旦你了解哪些是重要的你可以玩“分子乐高”改善?”活动。

类似于其他安培,anoplin类似物出现破坏细菌的细胞膜。“最大的问题是很难使分离对血红细胞活动,”汉森承认。“你也想选择性反对某些其他病原体。设计师小金和你,他不觉得肽需要成本是一个问题,援引肽抗艾滋病药物Fuzeon罗氏的介绍(enfuvirtide)。他们合成在每吨规模和肽试剂的价格大大下降。也许同样会发生如果肽链型抗生素起飞。”

多肽药物面临另一个问题是,他们会被肽酶酶在体内分解之前足够杀死细菌。这种威胁可以最小化通过修改肽肽酶一种形式不会承认,汉森的团队生产所示peptoid anoplin类似物。³“Peptoids移动肽侧链从碳氮的骨干,”他解释说。“他们更稳定的蛋白水解消化。”

安全的最后

而从大学研究肽链型抗生素,是一个真正的医疗选择并不容易,Polyphor现在非常接近,显示这是可以做到的。1996年成立于Allschwil,瑞士,Polyphor使用一个蛋白质抗原决定基模拟(PEM)药物发现平台一起发展约翰。罗宾逊在苏黎世大学。到聚合物是循环分子、氨基酸链的末端连接在一起的Polyphor所说的“模板”,比如d-proline-l-proline二肽。许多安培显示一个类似ß-hairpin结构,所以他们研究的逻辑起点,Polyphor首席科学官丹尼尔Obrecht解释道。

我们的非常有效的并行合成的过程让我们快速优化到聚合物的结构和物理化学性质,“Obrecht说。您可以优化模板,构建块,但是你可以想象有很多可能的排列可以做,所以你需要引导优化。结合分析数据和药物化学家的直觉和知识优化?分子。”

从AMP protegrin我Polyphor生产铅化合物称为POL7080使用这种方法。实际上我们发现了一个小说bacteria-specific机制不同于典型的抗菌肽,“Obrecht说。⁴我们的分子并不是破坏细胞膜,而是目标运输脂多糖,这是专门针对革兰氏阴性细菌。这绝对是一个新颖的操作方式,因此不属于任何其他抗生素类。

新机制允许POL7080逃脱的毒性问题Obrecht说给“hole-punchers”比喻“模棱两可的气味”。Polyphor还说PEM分子可以优化对蛋白水解降解和稳定生产的有成本效益的的和可伸缩的合成工艺。由于这些优势,Polyphor现在与罗氏公司对二期试验静脉POL7080政府反对P。吗?绿脓杆菌感染?。

在与制药公司谈判的主要表明我们的分子是不同的和安全的重要性,“Obrecht说。在研究阶段我们进一步支持PEM抗生素声称POL7080不是一个单一的化合物,但实际上一个新的新兴毒品类。我们有明确的证据表明,你可以接触到其他革兰氏阴性细菌菌株。所有这些事情在一起展示非凡的这一发现。”

科学家和创新制药公司决心肽抗生素研究的最前沿显示鲜明的警告也不会理会。然而,复苏的想法,以前与毒性和抛弃似乎不可能被长期的最有前途的药物发现模式。至少,安培和相关分子保持希望的活着,现代医学将维持下去,尽管细菌耐药性的涨潮。但事实上他们不仅仅是一个绝望的barrel-scraping——他们是现代科学是如何解决问题的示范难破解的过去。

安迪Extance在埃克塞特是一个基于科学作家,英国