DNA与程序

提出了术语“计算机病毒”,到1990年代初美国计算机科学家Len期刊有他的注意力转移到他们的一个最阴险的生物学:艾滋病毒。南加州大学的研究人员已经在1970年代co-invented算法仍然安全的在线交易和权力甚至咨询了1992年黑客的电影运动鞋。但是对于所有的他赢得了名声,没人会听他的想法关于艾滋病毒。

学习语言的真正的艾滋病研究人员更好的艾德曼花了一个夏天在他的大学分子生物学实验室。结果是一个新的科学领域,从艾滋病毒完全分散了他的注意力。“我看到,DNA是一个数学对象——它只是一串字符,“艾德曼回忆说。“我看到聚合酶链反应技术计算。”

当他的早期实验显示DNA计算和甚至可以被用来解决困难的数学问题——包括破坏加密方案——比硅、期刊集中在DNA计算建立了自己的实验室。虽然他的探索为他赢得了地幔DNA计算的“父亲”,十年之后,他得出的结论是,DNA不会取代硅解决困难的数学问题。,2002年他的期末论文主题后,期刊收回了从青少年的活跃的研究领域。

被其父亲抛弃,暴露其局限性,DNA计算似乎陷入危机。但由于部分期刊的铺设的基础实验室,DNA计算和分子编程现在意味着人类可以合理设计控制生化系统——即使是那些生物体内部。

计算,但不是我们所知道的

DNA计算爆炸出现在1994年,当Adleman显示DNA链可以解决的旅行推销员的问题。¹不同城市之间的挑战是找到一个路线,通过每个只有一次。因为可能的答案数量的增加呈指数与每个额外的城市,这个问题迅速吃传统计算机的资源。

艾德曼DNA链使用19个不同的序列,每个20核苷酸碱基长,代表一个地图。序列代表的7个城市和12序列代表它们之间可能的路径。并不是每一个城市被连接到其他。每条路径的前10个核苷酸链是互补的最后10个核苷酸序列代表这条道路连接的第一个城市。过去的10路链的核苷酸互补的前10个核苷酸序列代表一个路径连接的第二大城市。因此每个路径可能配对成双链DNA与另外两个城市,每个城市比第一个和最后一个同样对两条路径。由于DNA连接酶酶的存在,每个阶段可以加入“旅程”序列回答这个问题。

超过七天的实验室工作Adleman混合不同的城市和路径,选择组装的旅程。他用enzyme-driven聚合酶链反应(PCR)扩增创造更多的副本路由连接所需的开始和结束城市和纯化任何没有访问每个城市一次。放大的少数股DNA聚合酶链反应再次给了足够的,答案可以读出凝胶色谱仪乐队。

在这些50 picomolar规模约3×10的反应¹³每个副本开始寡核苷酸可以做并行计算。如果每个绑定被认为是一个计算操作,在为期一周的实验4×10左右¹⁴操作进行,每个使用极少量的能量。当时,最好的硅计算机可以做大约10¹²操作每秒,或约7×10¹⁴在两个小时。进一步改进看似可能的,媒体和科学家都洋溢着兴奋。

然而扩大证明很复杂。2002年,期刊和他的团队发表了他们的最大的DNA计算,涉及超过一百万个不同的序列。²当时,他们写道,“这个问题可能是最大的非电子手段来解决。这种规模的问题,似乎超出了正常范围的人类计算。”

然而,德州大学奥斯丁分校、美国、生物化学家安迪·艾灵顿后来强调,如果那些无助的人得到帮助从电子计算机,可以平凡地解决的问题。³严厉批评并行DNA计算,艾灵顿曾称之为“一个失败的一个很好的例子技术弧”。它的垮台来自不必要的交互。每一次错误的配对形式,胡说八道的系统交换信息。当你狩猎的一百万年的一个“正确的答案”分子,可以是致命的。很快他们就明白它需要真正非凡成就在DNA分子工程与一般的忠诚手持计算器访问,“艾灵顿说。

尝试做不平凡的事

到那时Erik Winfree与期刊合作,而追求博士学位等编程的自组装结构DNA瓷砖在帕萨迪纳市加州理工学院(加州理工学院),美国,他现在有自己的团队。经验显示,他最初DNA如何执行一个更温和,甚至不太熟悉,类型的计算。从那时起,他的加州理工学院团队将DNA链开关合作伙伴开发化学反应网络,利用现有的概念被称为“toehold-mediated链置换”产生电路。

立足之地是一个序列的核苷酸晃来晃去的两个绑定的长链,uneven-length寡核苷酸。如果传入的寡核苷酸有正确的序列结合伴侣的时间越长,包括额外的晃来晃去的“立足之地”,它可以迅速取代较短的伙伴。使用这个enzyme-free,非共价方法,2006年Winfree的团队发明的细节发表,或而不是电路——最基本的逻辑元素。⁴

一个和门产生输出信号,当两个输入信号都是打开的。加州理工学院团队的版本包含三个部分,两个短链绑定到一个长一个。第一寡核苷酸输入删除的一个短链通过位移的立足点。开辟了一个立足于其余两股,其中一个是荧光和荧光猝灭。第二个输入寡核苷酸分离,最终导致的荧光电路读出。

这有助于减少不必要的“相声”,造成的错误DNA配对困扰艾德曼的方法,Winfree观察发明。他表明,化学系统不像电子、信号是由电子在单独的电线,不能干涉。相反,信号以分子的形式漂浮在溶液中,随机碰撞在一起。携带的信号到一个和门只能做一个特定的序列位移接近分离通过电线来实现。

然而,在链位移,使DNA表现数字并不止于此。“如果你有一个错误的信号,应该是一个高浓度——一个数字“一”,但这只是一个中高档浓度,需要放大它,”解释Winfree。发明当问题是一个不必要的信号,隔离所需的信号的方法之一是有一个小的竞争对手将消耗不必要的。通过电路所需的信号可以传播。正确的信号被过去的竞争对手后,你想要一个催化反应,将放大剩下的一个标准的价值。

到2011年,Winfree和同事发明露露钱了一个电路,荧光报告15数字的平方根,四舍五入到最接近的整数。⁵电路召集了几个链置换逻辑门,每个几寡核苷酸组成,包含130种不同的链的整体电路。Winfree和钱学森读出结果发明二进制的颜色由四个不同的荧光输出。“在每一个和或门有一个竞争过程催化放大紧随其后,“Winfree突显出发明。

Soup-er电脑

微软剑桥研究院、英国、安德鲁•菲利普斯和他的同事们已经建立了一个编程语言DSD设计的DNA链位移系统像Winfree的团队发明的。它集成了现有的方法称为化学反应网络(crn)模型分子组件如何交互。菲利普斯将这比作电脑编程,只有体现说明DNA而不是光盘或硬盘上。

在PC上你语言如C语言编写一个程序,然后编译它下来一些中间语言,然后编译,0和1,电脑可以执行。DNA是0和1,crn作为中间语言,DSD之上。让我们想出链置换算法,编译crn然后构建这些crn的分子。设计算法是一个挑战。一个典型的计算机程序就像一个连续的化学配方——一个程序更像是一个汤。

2013年,微软研究院的团队与两位美国学者DSD使用:大卫Soloveichik加州大学,旧金山Georg Seelig在西雅图华盛顿大学的。团队一起设计并建造链从头位移控制模块电路,并可用于DNA传感器和电机。⁶显示计算可以用链位移,Soloveichik和Seelig帮助发明年前作为Winfree加州理工学院团队发明的一部分,一个控制器实现了一个近似大多数的算法。

该算法反应两个种群可能的输出链在一起,这样他们就可以“同意在这人口大”形成中间体,可以放大输出。这种安排消耗两个信号链,有效地相互取消他们,最终导致在更高浓度的完全发展成为主导地位的趋势。使用相同的算法在计算在网络系统中,在细胞分裂时,菲利普斯指出,尽管在DNA编程还是慢。“这个算法需要15个小时,”他承认。“你不会有一个电话,这些算法上运行。他们的优势是,他们可以运行在细胞”。

使DNA更好?

而不是化学合成寡核苷酸,Soloveichik和Seelig电路由DNA插入大肠杆菌的基因组,滋生细菌,然后再提取DNA。克服了另一个源合成序列错误造成的信息损失,菲利普斯说,按可比成本。

Winfree称之为发明“非常令人印象深刻的和重要的,尤其是对“模拟”计算,允许指定的值在0和1之间的数字计算。虽然细菌产生运行良好的电路、错误在寡核苷酸化学还没有嘛。在我的实验室,我们设计一个序列,发送电子邮件给公司,几天后他们寄给我们的DNA。我们的典型实验使用可能价值100美元(£66)的试剂。我们真的不关心他们,我们关心它不打乱实验。但我不认为合成是一个主要的障碍。

事实上,Winfree看不到任何进步不可逾越的障碍以及发明之路制造更复杂的分子计算机使用DNA。他的合作者已经设计并建造一个生化振荡器“时钟”的DNA, RNA和酶,并把它放置于油滴,充当简单的“人造细胞”。⁷这是一个一步分子机器人,Winfree解释发明。我们希望设备大小,细胞可以通过化学环境中导航,释放出化学物质,与它的环境和化学传感器来看看。“使用DNA计算提供控制系统需要在正确的时间做正确的事是分子编程,他说。

进步可以直接与交互的编程DNA系统生化药剂甚至艾灵顿转换。“我们正在做一个非常简单的事情,过滤噪音在分子诊断,”他说。⁸的一个问题是,如果你放大目标链,你也放大不必要的。你如何从噪声滤波器的信号吗?一个答案是电路,进行基本的DNA计算使用链位移。等过滤掉噪音,方法的选择性执行类似的功能,防止不同信号之间的串扰Winfree的发明电路。

艾灵顿现在使用Paratus诊断同样位于奥斯汀,将这一技术在设备可以诊断疾病或小分子RNA的唾液或尿液。艾灵顿希望它可以使“家庭医生”产品——但是是典型现实的成功的机会。“我没有担心市场会告诉我什么它认为在不远处的将来,”他笑着说。

然而DNA编程是不适合一些可能的应用,他补充道。“我画的笨重的DNA药物输送设备——他们是完全站不住脚的。他们花费太多,即便是对小分子为硬币,有很大的治疗效果。

改变生活的结果

彭殷来自波士顿哈佛医学院的韦斯研究所,我们也认为诊断是重要的,但有一个更大的长期愿景。“你可以想象一下,一个nanodevice,一旦检测到一种疾病签名,如蛋白质或RNA分子,打开蛋白质的生产可以通过改变诊断病变细胞的颜色,或治愈它杀死细胞,”他说。2014年10月阴的团队更靠近这个场景中,出版RNA电路控制蛋白质合成在一个从头设计大肠杆菌细胞。⁹

科学家们使用链位移都提供所需的低串扰水平使电路功能的细胞,并创建一个强大的设计框架。帮助当同行评议者要求一个令人生畏的一些额外的实验。我们说:“我们的系统已经优化,所以我们可以这样做,”“阴回忆说。领先的博士后工作,亚历克斯绿色,花了两年半来设置的基本原则。他在三个月内完成额外的实验。“绿色和他的同事们也能把这些知识做一个纸质埃博拉传感器”只是几天的。¹⁰“显示显著的可编程性和鲁棒性,合成生物学的兴奋,“阴激动地说。虽然本文传感器仍处于初期阶段,许多生物技术公司感兴趣,他揭示了。

阴的团队设计大肠杆菌生产两个RNA组件本身。RNA循环,一个是“立足开关”包含指令的蛋白质制造开辟了第二个“触发”组件的存在。一旦打开核糖体可以绑定循环,读它,并使它编码的蛋白质。虽然这很简单如果/那么逻辑——如果RNA检测然后蛋白B -阴突显出它的力量。以前RNA系统改编自自然已经执行类似的功能,但通常与一个相对狭窄的50倍差异蛋白质浓度的开关状态。平均而言,在新系统不同之处在于400倍。

阴突显出,这说明设计合理的力量。很神奇的这些合成方式的调节基因表现改编自监管机构优化的进化,”他激动地说。的进化,但物理规则。这是第一个实质性的证明为分子编程开发的原则,我们在试管中可以应用于活细胞。但这只是一个起点。我们正在进行的工作演示计算比以往任何时候都更复杂的体内。”

在计算机术语中,DNA和RNA的功能仍然是原始的。但分子与生物系统编程接口的权力已经明确,在疾病测试,创建分子机器人,甚至修改活细胞。灵感来自黑客的潜力之间的安全电子通讯人类DNA计算和分子编程现在帮助侵入也许——最伟大的神秘的生活。

安迪Extance (@andyextance英国埃克塞特)是一个基于科学作家