单晶x射线衍射(SCXRD)在药物开发中的应用正在不断发展。庄信万丰概述了技术进步和法规如何重塑其在制药业的角色
作为一种重要的分析工具，SCXRD提供了三维空间中分子结构和排列的全面数据。更强大的x射线源和更高的传感器灵敏度——以及新的实验协议和现代软件的使用——意味着更小和更复杂的晶体系统可以以更高的精度进行评估。
SCXRD在制药工业中的作用已经确定了很长一段时间。然而，随着最新的技术和监管指导，SCXRD现在正被应用于药物开发的其他领域。
更清晰的理解:SCXRD如何工作
SCXRD是一种利用当x射线辐射指向单晶时发生的物理现象的技术。x射线与晶体样品相互作用，随后以不同的强度和角度衍射。这些衍射x射线束的测量强度和角度携带了固体状态下分子结构的重要信息，可以解释为三维空间中电子密度的分布。
利用这些信息，可以确定每个原子的位置——以及分子的整体分子几何形状。此外，有可能了解分子的电子结构，它描述了原子间键的特征和性质，也可以提供固体状态下分子间相互作用强度的信息。
捕获一种晶体形式
对于活性药物成分(api)——如盐和共晶形式——多态性是常见的，药物的不同固体形式呈现不同的物理性质，如熔解性、溶解度和吸湿性，或影响稳定性和整体活性的密度。
SCXRD可以确定不同的多态结构，这允许对物理性质和观察到的相互转换中的任何变化进行合理化。确定API的其他多态性是否存在——以及它们之间的关系——是可以用来控制所需多态的制造的有价值的信息。
自2014年以来，美国食品和药物管理局批准的五分之一的原料药使用了JM的专业知识
作为我们Pharmorphix固态产品的一部分，我们已经完成了2000多个客户项目。自2003年以来，我们经验丰富的晶体学团队已经收集了类似数量的单晶x射线结构，这对客户和我们的成功至关重要。
固态研究能力提升
随着来自Rigaku Oxford Diffraction的最先进的SCXRD仪器的加入，该公司已经建立完善的固态服务Pharmorphix(在我们英国剑桥的站点运行)已经显著增强。Johnson Matthey (JM)已经为数百家大大小小的制药公司提供了所需的数据，以了解他们用于监管和知识产权提交的主要api的坚实形式。
除了结构确认和监管用途外，SCXRD还可以加速药物的发现和开发
事实上，自2014年以来，JM的结晶学家在美国食品和药物管理局(FDA)批准的新原料药中贡献了约20%，其中很大一部分包括SCXRD测定。
SCXRD引领制药业的发展
SCXRD是一种绝对的方法，可以明确地确认一个新的化学实体(NCE)的组成和分子构象。小分子药物发现和开发过程旨在寻找新的api，可以针对特定蛋白质消除或减少特定疾病的影响。由于蛋白质的手性选择性，许多原料药都需要具有特定的立体化学，才能与靶位点相互作用并达到预期的治疗效果。此外，就像在生物环境中一样，不同的对映体可能没有或有不良作用，准确确定潜在药物的正确绝对构型对于简化药物开发过程至关重要。监管和IP提交都需要包含API立体化学信息的相关数据，SCXRD被认为是确认分子内立体中心结构的最可靠和确定的方法。
另一个从监管角度来看SCXRD很重要的领域是相对较新的药物共晶体领域。形成共晶体涉及通过非离子分子间相互作用将API与适当的共聚体耦合。FDA认为共晶与多晶类似，共晶的形成可以改善原料药的物理化学性质，如溶解速率、口服生物利用度和渗透性，而不会产生NCE。FDA和欧洲药品管理局要求确认单位细胞中API和共聚体的存在，以及(如果适用)是否发生了质子转移。同样，SCXRD是解决这些监管问题的决定性工具，特别是对于后者，如果形成的是盐而不是共晶，则可能需要完全不同的开发策略。
我们的服务已经成功地处理了尺寸小于50微米的困难样品。此外，通过新的SCXRD实现，可以在几分钟内完成标准的直接数据收集。这些快速的时间框架意味着亚稳态的结构可以被阐明，这是以前无法实现的。样品的质量-以及它们是否适合于全结构测定-可以使用SCXRD以一种精简的方式快速评估。初步的晶体结构可以即时确定，能够使用更少量有价值的API快速评估晶体的适用性。
超越分子结构分析
在早期阶段准确确定原料药或前体的分子结构的能力使药物开发的下一步可以量身定制。它最大限度地减少了额外和不必要的分析，从而节省了时间和金钱。JM改进的SCXRD服务受益于更广泛的工作温度范围(80-400K)，从而引入了进一步的功能。低温数据收集是首选，因为原子的原子运动显著减少，这显著提高了原子位置的精度，最终提供了更精确的结构解决方案。然而，可变温度x射线衍射研究也可以以完全自动化的方式进行，提供有价值的信息。这种温度的灵活性可以用来监测晶体到晶体的相变和固体状态下的反应，补充其他热表征技术。
SCXRD仪器的技术进步允许该技术用于结构确认和监管目的之外。今天，SCXRD是一种可以指导和加速药物发现和开发的工具。早期了解原料药本身或其他化学成分的固体形式可以改变工作的方向和范围，潜在地节省时间和金钱。
JM的产品旨在支持提高患者生活质量的药物开发，我们不断投资于尖端设备，为我们的客户提供与众不同的解决方案。要了解更多关于JM提供的医药市场，请访问我们bsite．
本文作者是Mateusz Pitak，英国剑桥JM公司SCXRD Pharmorphix固态服务团队负责人
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