Covid-19药物在哪里?

眼看着这种流行病在一个又一个国家蔓延，药物化学家们感到非常沮丧。这是一种迫切需要医疗干预的疾病，而我们就在这里:我们正是负责发现新的小分子药物的人。那么，为什么我们还没有采取行动，想出一种治疗方法呢?

实际上，有几种这样的药物正在进行临床试验，尽管目前没有人知道它们的效果如何，也没有人知道它们是否能及时问世。正在开发的药物倾向于分为两类:病毒RNA聚合酶抑制剂和病毒主蛋白酶抑制剂。好吧，我们知道如何制造聚合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，那么问题是什么呢?好吧，问题是每一个这样的项目都是一个新的谜题。所有这些酶彼此之间都有很大的不同，所以真正有效的抑制剂是一件定制的艺术品。这种调整不仅是为了使药物对理想的目标非常有效，而且还要确保它对许多我们不想同时关闭的人类酶没有类似的效果。

例如，聚合酶抑制剂几乎都是核苷衍生物——这是迄今为止我们在该领域的最佳技巧。瑞德西韦是这样的，并不是说这次特别有效。默克公司-里奇巴克-埃默里大学大院molnupiravir(大流行前正在开发)是另一个。它们被酶的机器所吸收，就好像它们是发育中的RNA序列的正确片段一样，但将它们合并会导致酶在试图继续前进时阻塞和结巴:错误开始堆积，随后是最终的分解。当一种致病性病毒以这种方式被处理时，这是一个令人温暖的场景，但诀窍是找到一些经过修饰的核苷，它一开始就被病毒酶接受，而一旦被纳入，它就非常不可接受，并且不会导致同样的事情发生在同样寻求使用核苷的人类酶身上。

至于病毒蛋白酶抑制剂，它们的化学成分变化更大。病毒主蛋白酶(Mpro)是冠状病毒颗粒感染细胞后第一个起作用的酶;关闭它会让事情戛然而止。但在人类细胞中有大量的蛋白酶，因此获得选择性往往是困难的部分。辉瑞新MPro抑制剂已进入人体试验(pf - 07321332)，并密切关注其进展。但说实话，我们可能需要这两种药物(或其他类似的药物)才能真正有效地治疗。我这么说是因为其他病毒的情况如何-我们唯一能很好治疗的两种病毒性疾病是丙型肝炎和艾滋病毒，在这两种情况下，需要同时结合这些不同机制的药物。病毒繁殖如此之快(在大多数情况下会产生如此多的突变)，以至于它们很容易就能逃避单一药物治疗。Sars-CoV-2冠状病毒不太可能是例外。

正如美国法律条文所言，没有明示或暗示的担保，过去的表现不能保证未来的结果。这两种化合物中的一种或两种都可能因为不够有效或副作用太多而失败。这些确实是小分子药物发现新疗法的最佳机会，所以如果它们失败了，那么药物化学研究也会失败，至少目前是这样。但请记住:大多数候选药物在大多数情况下都会失败。如果我的研究领域这次一无所获，我会感到难过，但不一定会感到惊讶。药物化学家以前也对付过病毒，很多次都是病毒赢了。我们已经取得了成功，但它们花了比两年更长的时间才结出果实，而且比第一批进入临床的候选药物多得多。和其他人一样，我希望这次情况会好一些，但最好还是一如既往地做好准备。