斯替维醇

像大多数建筑工程一样，天然产物合成所采用的一般方法包括把小物体组装成一个更大的整体。然而，这并不是制造复杂目标的唯一方法——它们可以从更大的来源雕刻出来。雕塑是一个恰当的比喻，因为半合成需要几乎艺术的触摸来达到预期的结果。利用定向(化学、区域和其他一切选择)反应，合成化学家可以修剪更大(通常更容易获得)的分子，以揭示复杂的形式，但需要最轻的盆景风格的触摸。

虽然这项技术已经被成功地应用(特别是在合成出了名的复杂但医学上必不可少的物质上)紫杉类癌症疗法)，其复杂性往往大于其好处。然而，一种混合方法由德国化学家正式提出莱因哈德·霍夫曼将传统合成与半合成中使用的一些可降解思想结合起来。¹霍夫曼介绍了“过度繁殖”的中间产物——更容易获得的结构，它拥有过多的化学键或原子。这些可以被删除以显示所需的框架。

该方法在最近的二萜类甜菊醇的合成中得到了很好的应用菲尔Baran和他在美国加州斯克里普斯研究所的团队。²虽然甜菊醇并不是一个全新的领域，但它的合成仍然是一个巨大的挑战;之前的两次尝试要么步数过高(35步)，要么效率低下。^3，4然而，他们对复杂四环核的化学行为提供了相当大的见解，并为Baran小组的策略提供了信息。

该团队相信a路易斯酸-介导的环化级联可产生十氢化萘(一对熔融环己烷环)具有所需的几何形状。这需要合成含有环氧化合物的前驱体-启动后打开，并配置以提供正确的立体化学(图?1)。介绍氯化铁激活环氧化合物并诱导级联反应，有效地形成十氢化萘体系。

去除十氢化萘上不必要的羟基，减少芳香环，研究小组进行了一些光化学反应。他们没有使用有机化学家典型的反应说服策略(加热，更多的加热，大量的加热……)，而是使用光来启动这种奇异的物质[2 + 2] cyclobutanation反应(图? 2)。光环加成反应与热加成反应遵循不同的规则集，使得这个原本不太可能的反应能够以极好的收率进行。它产生了一个紧密约束的环系统，用于键的裂解。霍夫曼称之为“过度培育”的中间产物，因为它们含有目标中不存在的骨骼连通性，这些过度精细的结构必须退化回所需的框架。虽然这听起来可能违反直觉，但这种方法允许团队形成关键的第四系中心——这是更传统的反应路径无法实现的。

在环丁烷环系统中引入臭氧，将末端烯烃氧化为酮，然后在环丁烷环系统中释放压力的辅助下，将环系统裂解。少量的酸将其重新组合成能量较低的二环[2.2.2]辛烷，仍然含有一对羰基。

不幸的是，尽管这辆自行车很整洁，但它并没有出现在目标中。然而，该团队利用二羰基的功能创造了第二个“过度繁殖”的中间产物，再次计划将其碎片化以提供所需的功能(图3)。用还原锌处理1,3-二羰基生成了一种相当脆弱的带有一对羟基的环丙烷。它被乙酸酐捕获，提供了足够稳定的1,2-二乙酸盐，可以对破碎条件进行一点优化。

优化是一种必要之恶，因为存在两种极其相似的碎片化路径。经过几次迭代，适当的选择条件以优异的产量交付了所需的破碎产品，只有少量不需要的产品。

将这种四环中间体细化到目标只需要进一步的三个步骤。铑催化的亚甲基化将剩余的酮转化为外环烯烃，然后小心翼翼地进行两步氧化，首先将剩余的羟基转化为醛，然后是羧酸，仅用15步就完成了整个合成过程。

保罗·多赫蒂(Paul Docherty)是荷兰莱顿的一位科学作家