阿尔茨海默氏症:药物开发人员几十年来一直在错误的轨道?

美国制药巨头礼来公司最近宣布另一个失败的寻求开发一种治疗阿尔茨海默病去年11月。其药物候选solanezumab抗体攻击amyloid-β蛋白质总量,坠毁燃烧的III期临床试验,未能显著减缓轻度痴呆患者的认知能力下降。

Solanezumab只是最新的一串痴呆药物失败——今年早些时候,辉瑞公司和强生公司宣布他们将停止bapineuzumab的发展,另一个基于免疫疗法。据估计,在过去的15年超过400个临床试验以失望告终。

阿尔茨海默氏症的症状不太关联与淀粉样蛋白的水平

英国戴维•雷诺兹阿尔茨海默氏症研究

像solanezumab,绝大多数候选人目标amyloid-β——错误折叠蛋白形成斑块特征老年痴呆症患者的大脑。自从基因研究在1980年代与淀粉样前体蛋白基因突变早发性老年痴呆症,淀粉样蛋白形成的主导理论已有疾病的根本原因,大多数药物开发人员关注。但后一个坚定的缺乏进展研究团体的呼声越来越大药物开发者分支。

至少在过去的十年里,淀粉样理论思想影响,这几乎成了不可置疑的…有几乎一个隐式的要求,每一个需要的思想将淀粉样蛋白假说以某种形式或其他,”说彼得•罗伯茨英国布里斯托尔大学的药理学家。直到有一个根本性转变的方法,我看不出这缺乏临床成功改变。”

τ现在?

罗伯茨说,更值得关注的一个潜在的目标是τ,另一种蛋白质的大脑变得异常和积累在老年痴呆症患者,形成扭曲的链缠结,扰乱通过神经细胞营养物质的流动。

τ阿尔茨海默氏症的研究多年,在某些方面看起来像一个更有前途的目标,解释道大卫·雷诺兹首席科学官慈善机构英国阿尔茨海默氏症的研究。阿尔茨海默病的症状与淀粉样蛋白水平关系不太好,我们可以有非常高的淀粉样蛋白没有认知障碍的人,”他说。“缠结引起的过度磷酸化τ,另一方面,关联与认知能力下降好多了。”

但是直到最近,蛋白质被大型制药公司支持很大程度上忽略了amyloid-targeting方法。一些公司最近开始临床试验目标τ的候选人,尽管到目前为止,他们都经历了类似的挫折淀粉样:TauRX,公司尝试tau-based疗法,最近宣布他们的药物已在最后的障碍,没有表现出任何临床III期试验的影响。

传染性组件?

对于一些反思需要更加激进。好几年了Ruth Itzhaki和她的小组在英国曼彻斯特大学探索传染病组件阿尔茨海默氏症的可能性,与β-amyloid积累一种征兆,而不是问题的根源。

他们的工作揭示了一个可能的阿尔茨海默氏症的风险之间的联系,单纯疱疹病毒1型(HSV1)和基因APOE。“我们发现病毒的组合出现在人们的大脑和基因因素在一起商量一个强大的疾病的风险,”Itzhaki说。他们表明了大脑的主要特征与阿尔茨海默氏症——异常的淀粉样蛋白的形成和τ——可以复制在病毒感染的细胞培养,和最近的这些蛋白质在细胞培养可以减少攻击HSV1抗病毒药物。

我一直在过去五年获得资助的临床试验

Ruth Itzhaki,曼彻斯特大学

集团拼命想进步他们的工作,但经历了反对那些认为应该保持关注淀粉样蛋白或τ。“我一直在过去五年获得资助的临床试验,这是每次都拒绝了,“Itzhaki说。一些在这个领域很有影响力的人就是不喜欢一种病毒的想法。”

其他组都遵循类似的领导,包括马德里球队找到了证据,阿尔茨海默氏症和真菌感染之间的联系,和其他各种组织观察细菌的影响。Itzhaki说这些群体面临的很多和她一样的问题,吸引嘲笑或完全被忽视。但她希望也许资助者和药物开发人员将开始更认真地对待这些想法有点根据最近一系列种抗体候选人失败。

预防或治疗

即使这样激进的想法是限制仍然需要改变药物开发人员考虑疾病的方式,雷诺兹说。

问题不一定是错误的假设本身——它可能只是药物不够被早期受审。淀粉样蛋白可能是建立在病人的大脑15或20年前他们开始经历的症状,和治疗像solanezumab的问题所在。“它几乎已经证明,治疗中度阿尔茨海默氏症患者(与种抗体治疗)没有任何临床受益,”雷诺兹说。我们需要做的是找到的人非常、非常轻度认知赤字之前阿尔茨海默病的诊断,甚至完全没有症状的人使用PET扫描,但我们可以看到他们有淀粉样蛋白建立在他们的大脑。

可能是阿尔茨海默氏症可能需要预防性处理,雷诺兹说,服用他汀类药物降低胆固醇和防止心脏病。不过,他也强调,重要的是探索淀粉样以外的其他方面的疾病。例如,这意味着看着周围的细胞通路蛋白生产和废物处理的大脑,如果中断,会加剧问题。

我们看到从癌症[研究]是有相当多的基本细胞过程,可以激励或降低,”他说。“(但)这将是难以找到正确的干预点,你可以有一些好处不会引起副作用。出于这个原因,他说,这些领域的研究将需要一段时间才能成熟。

罗伯茨认为越来越明显,不太可能解决这种复杂的疾病。“不幸的是,总是有一种羊群心态在制药行业,”他说。“遵循理论,花大量的(钱)尝试找到一种药物,然后,如果它不工作或产生严重的副作用,把计划。我们需要的是一个更全面的方法对整个疾病,而不是试图compartmentalise整齐地在一个“淀粉样蛋白假说”,“τ假说”或其他东西。

他并不乐观,会有一个突破,阿尔茨海默氏症治疗在未来10 - 20年,但补充说:“有志者事竟成,人们足够开放的客观事实,而不是解雇不符合教义的解释,有可能成功的。”