疟疾没有更多?

2015年诺贝尔生理学或医学奖委员会做出了意想不到的决定授予奖品由你的一半在北京中国中医科学院。抗疟药,后来你发现了一个被描述为“中药对世界的礼物。在1960年代末,她选择青蒿中提取的,青蒿,从一个屏幕的中药对疟疾寄生虫,然后使用古代医学文献作为指导发现的活性化学成分。问题——一个叫青蒿素的倍半萜烯内酯的化合物——现在已经抗疟治疗了十多年的支柱,和以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)目前估计节省仅在非洲每年超过100000人的生命。然而抵制行为已经越来越多:对疟原虫的正在进行的“军备竞赛”需要不断补充管道的新药。

这种军备竞赛有着悠久的历史。的间歇发烧疟疾以来公认的古典时代的特征;这是流行在中世纪的欧洲,8中提到莎士比亚的戏剧。第一个有效的抗疟药奎宁,从树皮中提取的金鸡纳树已经几个世纪以来在本土南美作为治疗发烧。

疟疾是由单细胞寄生虫属疟原虫由两个主机,按蚊蚊子和人类。5种可能导致疟疾,而是两个,恶性疟原虫和间日疟原虫,是目前最重要的。他们的生命周期之间有细微的差别,但基本的细节都是一样的。当一个受感染的雌性蚊子——疾病只能通过女性——咬人类,寄生虫快速进入宿主的肝细胞,他们处于休眠状态和无性繁殖的;在这一阶段病人没有症状。

当肝细胞破裂,他们包含的任何寄生虫进入血液和红细胞。那里,他们复制了大约10倍每两天,此时感染细胞破裂释放新的寄生虫;这导致发烧和疼痛的临床症状。少量的新感染寄生虫,分化成红细胞雄性和雌性配子体,传播到下一个蚊子叮咬;它们在蚊子体内繁殖和循环再次开始。大多数发达到目前为止是活跃的抗疟药物只对其中一个阶段:血液阶段,目前治疗症状。然而,来阻止这种疾病蔓延,最终目标疾病消除,还需要目标生命周期的其他阶段:肝脏阶段,以防止传播蚊子或复发间日疟原虫疟疾;配子体,阻止蚊子传播。“疟疾不再”的首要目标只能通过同时瞄准这个复杂的周期的每个阶段。

除了奎宁

许多新药进入临床医师之间的军械库奎宁在17世纪和青蒿素及其衍生物在21,但阻力一直是迟早的事。这是抵抗杀虫剂DDT的组合,用来杀死蚊子,和once-effective抗疟药氯喹导致普遍增加死于疟疾在1960年代。最近的统计数据显示,在2亿例疟疾的发生,每年超过90%的人在非洲。健康成年人的死亡率很低但更高的孩子:一个儿童死于疟疾在世界上每五分钟。

制药行业多年来一直不愿意投资于治疗传染性疾病,特别是像疟疾流行在贫穷国家。在世纪之交的整体疟疾管道特别干燥,与青蒿素和一些历史的伴侣药物似乎开的唯一选择。然而今天,管道更健康,有更广泛的化合物正在考虑在不同的阶段,有些人甚至被如此不屑一顾的制药巨头早几十年。和积极的“巨大变化”的优先级可以归因于一个瑞士非盈利基金会:疟疾药品事业(MMV),现在接近20周年。

我们1999年开始在四大公共和慈善捐助者的支持下,我们现在有14个,”解释了杰里米•洞穴MMV药物发现主管。我们是完全集中在发现、开发和提供下一代的小分子治疗疟疾,到2021年我们将投资超过十亿美元的新型药物。没有一项研究是在MMV在日内瓦的办公室完成,尽管超过一半的员工位于有研究的科学家;相反,它作为一个“虚拟制药公司”,支持通过合作伙伴关系网络的学术和工业实验室在47个国家。自1999年以来,19小说疟疾药物靶点验证,和12个新产品开发与合作伙伴注册仅在过去的十年。

MMV资金分发给项目通过一个高度竞争的年度要求的建议。每年,我们通过我们的投资组合,决定最紧迫的研究需要在哪里,和结构调用相应的洞穴说。当前的投资组合包括化合物中的所有点寄生虫生命周期。与一些非营利性药物发现项目不同,MMV能够进步化合物,通过合作,从发现通过临床研究和监管部门的批准和交付给病人。

和MMV也可以注入新的生命老项目未达到严格的监管部门的批准。一个典型的例子是8-aminoquinoline复合tafenoquine。最初合成于1978年在华盛顿特区附近的沃尔特里德陆军研究所的研究在美国作为一个潜在的预防恶性疟原虫感染但很快下降。合作MMV,制药巨头葛兰素史克导致它被对复发性发展间日疟原虫感染。这种形式的疟疾可能复发患者年之后最初的感染,和疾病时只考虑治愈休眠寄生虫完全清除从病人的肝脏。几十年来8-aminoquinoline,伯氨喹,唯一可用的药对于这个指示,但它本身就是迅速清除从病人的身体和长疗程达到“激进”的治疗是必要的。Tafenoquine已经比伯氨喹血浆半衰期长得多,”说Gavin Koh中的葛兰素史克的英国。这使它服从政府在一个剂量,更方便病人。”

Koh最近一个大型团队的一部分,由葛兰素史克的JP Kleim,成功地采取了这种药物通过临床试验显示这单剂量是一样有效的完整课程伯氨喹预防复发的患者间日疟原虫感染。我们在三大洲的六个疟疾流行国家,和许多临床试验的中心我们使用没有经验和非常贫穷的设施,”Koh解释道。但尽管后勤挑战,超过95%的患者完成了研究,与一个巨大的努力,所有有关的。

Tafenoquine是第一的新治疗预防复发间日疟原虫感染是60年来的许可,但它不能在所有情况下使用。这两个氨基喹啉引起严重副作用的人一种遗传酶glucose-6-phosphate脱氢酶缺乏症。这影响到大约8%的人口很多疟疾流行国家,所以氨基喹啉是最好的规定后的酶活性测试:这是一个罕见的例子,一个特定的安全测试用于热带疾病。

十年的发展

药物研发单位(DDU)苏格兰邓迪大学的发展小说自2008年以来疟疾药物。成立由两个主要的寄生虫学家艾伦·弗格森Fairlamb和迈克有一个目的:小说的发现小分子治疗被忽视的热带疾病。我们现在雇佣了100人,我们的实验室是更好比许多类似大小的生物技术公司,”朱莉·布雷迪说,DDU业务发展经理。我们可以申请资本发展以及研究资助资金,因此,两全其美。

单元的疟疾规划从MMV接收的支持。迄今为止最引人注目的成功已经成为最近一:一个候选分子,现在由默克公司纳入临床试验。这种化合物,最初被称为DDD107498现在,略微更少的被遗忘,M5717,被发现通过表型屏幕几千kinase-inhibitor-like化合物的一个图书馆。这种类型的屏幕预设了对化合物的作用机理,简单测试的能力杀死寄生虫在不同阶段的生命周期。在这种情况下,屏幕识别11有趣的化学系列七已经MMV的组合,因此,邓迪集团保留四个。第四个系列,我们调查,基于quinoline-4-carboxamide支架,已被证明是最有趣的,”说,DDU化学主管伊恩·吉尔伯特。本系列的优化初始冲击给了我们一种化合物可以杀死寄生虫生活在多个阶段,是活跃在小鼠模型的疟疾和良好的药物动力学。

下一步是找出化合物的作用机理,使用这一个方法是可行的,因为完整的真核基因组的测序成为例行公事。邓迪集团的合作者在美国哥伦比亚大学医学中心的讲究的恶性疟原虫在化合物的存在,直到阻力发达,然后耐药寄生虫的基因组测序在剑桥附近的威康桑格研究所,英国。所有抗寄生虫共享突变基因编码的一种蛋白质叫做翻译延长因子2 (eEF2)。这种蛋白质是其中一个至关重要的蛋白质合成:当药物结合eEF2这个过程停滞和寄生虫死,”马库斯•李说,桑格研究所的寄生虫学家。然而,抗感染药物,抑制蛋白质合成,如许多成功的抗生素——为他们的成功依赖于有足够的差异蛋白质合成的分子机制在人类病原体及其等效为人类蛋白质合成的影响。“我们不知道这个的进化过程是如何工作的疟原虫比我们人类或细菌,但这种化合物的毒理学研究表明,选择性的寄生虫eEF2人类酶是可以实现的,”李说。

开放的季节

抗疟药的阶跃变化投资MMV导致在过去的20年里一直非常受欢迎,但是它资助的项目经常看起来像传统的药物发现的。药物发现教授马修•托德伦敦大学药学院在伦敦,英国,是开拓一个更激进的方法。开源疟疾联盟成立时在澳大利亚的悉尼大学为基础,旨在“做药物发现不同,没有保密,因此没有专利。托德他的灵感来自开源软件项目,比如Linux和维基百科,并建立一个完全开放的项目中所有数据生成立即在公共领域,任何人,不管他们的凭证,可以参加。我们从图书馆的13000多个小分子被释放到公共领域由葛兰素史克公司基于知识共享许可协议,”托德说。其他化合物库已经公开和添加到项目中。研究小组的一个大型社区、个人,甚至一些学校科学部门提交他们的结果在开放实验室笔记本,与所有通过共识在虚拟实验室会议决定。

我们从图书馆开始超过13000小分子在公共领域

托德和他的许多同事已经验证和探索四个有前途的化合物系列自项目开始于2010年。三个最初来源于分子第一葛兰素史克数据集,第四个起源于一个数据集,辉瑞释放到公共领域之前关闭其在三明治。英国研究基地第一个系列调查分为两个群体,一个包含一个重要但不稳定的酯组和其他显示高效力但低溶解度;第二次停当合作者意识到另一组工作。“我们现在专注于分子从系列3和4,”托德说。第三个系列的兴趣很大程度上源于其建议的一个全新的目标在一个寄生虫tRNA合成酶的酶,和一些第四套显示抗疟活性在小鼠模型仍然在公共领域。”

这些案例研究说明常数之间的军备竞赛的科学家和疟疾寄生虫已经在我们的支持在过去的20年里。有许多有前途的抗疟化合物,和一些机制和资金带他们通过发展终于到位,但我们仍然需要更多:尤其是,一些建议,寄生虫的流行范围增加气候变化。开源药物研发和大型制药公司和介于两者之间的角色在实现MMV的愿景的疟疾。

克莱尔桑塞姆是一个基于科学作家在伦敦,英国