纳摩尔化学可以在一天内完成1500个实验

制药巨头的化学家默克公司他们开发了一个小型化、高通量的自动化平台，用于识别合成分子在各种条件下的反应，在一天内完成了1500多个化学实验。这项工作可以加快药物的发现，并为化学家提供一个工具包来探索新的药物化合物。

如果一个化学家能在一天内进行96次反应，那他就很幸运了

药物先导物的发现包括合成复杂分子，然后对其进行筛选，以确定它们在不同条件下(包括温度和浓度)的反应。然而，一个典型的屏幕可能需要10毫克的化合物才能获得一个数据点，而最先进的方法只需要1毫克的材料就能达到同样的效果。这不仅耗费时间，而且每一毫克在药物化学中都是珍贵的，而且合成复杂分子所需的底物总是供不应求。

这些问题意味着，默克公司设计的许多分子从未被制造或测试出来。对此，默克公司位于美国Rahway的默克研究实验室(Merck Research Laboratories)的蒂姆•切尔纳克(Tim Cernak)、斯宾塞•德雷尔(Spencer Dreher)及其同事感到沮丧，他们找到了一种解决方案。他们将生物技术中使用的机器人技术与高通量质谱技术相结合，产生的反应数据比现有方法多50到500倍。该团队证明，他们的纳米级方法可以在不到一天的时间内完成1536个化学实验，每次反应只需20微克的材料。

德雷尔说:“我们对这项技术如何鼓励在药物发现中使用新的化学物质感到兴奋。”“药物化学家倾向于研究他们可以信任的反应，因为没有时间和材料来进行可能失败的反应。”我们希望，最初采用这种方法可以帮助药物化学家在不消耗时间和材料的情况下，在复杂的底物上尝试新的反应。”

德雷尔补充说:“你必须制造出分子来测试你的假设，所以你需要一个有效的反应——在类似药物的底物上，一些反应失败的几率超过50%，这种脱节刺激了这项研究。”

进入生物化学家的领域

该团队使用钯催化的交叉偶联反应作为他们小型化平台的测试案例。他们开发了一种反应体系，在室温下在二甲基亚砜(DMSO)中运行——二甲基亚砜是一种溶解药物分子的良好溶剂——配体和碱的组合。该反应系统与生物研究中使用的机器人技术相连接。“我们很兴奋地了解到，这些条件对于许多口味的C-N、C-O和C-C交叉偶联是多么普遍。Dreher说:“现在有很多具有这些性质的反应——室温反应性和高沸点溶剂中的均匀性——但对于钯交叉偶联，还没有这样的体系。”

切尔纳克说:“今天，生物化学家每天可以对每次反应的物质进行10万次以上的实验。”“一个化学家如果能在一天内用几毫克的物质进行96次反应，那就很幸运了。我们的方法是努力进入生物化学家所享受的高通量实验领域。”

“以可重复的方式将反应筛选小型化到纳摩尔级是非常令人印象深刻的，对反应发展具有重大意义，”评论道卡尔•柯林斯他在德国Münster大学研究合成化学和催化。“能够更快地进行更多反应，有望让研究人员在更短的时间内解决具有挑战性的合成问题。”柯林斯还认为，通过筛选大量的反应排列来解决反应发展中的问题是非常有前途的。“多年来，传统的组合方法已经清楚地强调了每次改变一个参数的局限性。”

Cernak和Dreher希望化学家们能在工业和学术界，以及硬件、软件、试剂和耗材制造商中接受这一想法。Cernak说:“我们展示了该技术如何在材料有限的环境中，在复杂的基材上找到有效的反应条件，但它也是一项发现反应的伟大技术。”“我们已经成功地用它发明了全新的反应;你可以在如此短的时间内生成如此多的数据，这让你可以将理性设计与意外发现结合起来。”