沙坦药物污染带来癌症不确定性

后今年早些时候出现了大量召回事件，更多批次的缬沙坦以及相关降压药正在被召回，此前在被认为源自的中国生产商之外发现了致癌杂质。特别是杂质的证据N-亚硝基二甲胺(NDMA)也导致三家印度制造商撤回使用活性药物成分(api)的药物。

最近，总部位于以色列的梯瓦制药公司于11月27日在美国召回了所有未过期的含缬沙坦的产品。在这种情况下N在印度迈兰公司生产的原料药中检测到-亚硝基二乙胺(NDEA)，印度Hetero Labs公司生产的缬沙坦也受到影响。的欧洲药品管理局还禁止迈兰印度公司生产的缬沙坦用于任何欧盟药物。

NDEA也在irbesartan来自印度Aurobindo的API引发了美国ScieGen制药公司的成品召回。ScieGen公司质量合规负责人拉古拉姆•潘那拉(Raghuram Pannala)表示，问题出在流程变化上，而不是“偷工减料”。他还说，公司现在将更严格地评估原料药生产商提出的改变。

与此同时，美国将中国浙江华海药业，问题最初出在哪里缬沙坦和洛沙坦，已发出进口警告，使其装运的活性药物成分被扣留。欧洲也发现了来自中国浙江天宇药业的受污染缬沙坦。

随着合成途径的每一次变化，可能会有新的化合物需要考虑。原料药供应商需要公开他们的程序

受影响的药物都是血管紧张素受体阻滞剂它的结构中含有一个四唑基团。一个已建立的生产路线，使四唑作为最后一步反应与叠氮三丁基锡(IV)。但近年来，一些公司已经发布了几项专利，远离了这种方法。“我们的想法是避免这些在合成过程中必需的化学物质，而这些化学物质可能会在最终产品中残留一些，”他说玛丽亚·克里斯蒂娜·帕尔来自德国柏林自由大学。“这个想法很好，但最终没有经过充分考虑。”

帕尔的研究¹浙江华海制药有限公司已获得了使用无水氯化锌和叠氮化钠生成四唑的专利，最好是在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中。该专利建议用亚硝酸钠来猝灭这一反应。然而，在这些条件下，DMF有可能分解产生二甲胺，并与亚硝酸钠反应生成NDMA副产物。

癌症不确定性

由此产生的过程导致了污染和全球范围内的药物停用。例如，德国药剂师中心实验室(ZL)随机检测了各种受影响的产品，发现每片受影响的NDMA含量为3.7-22.0μg。考虑到每块药片通常含有数百毫克的API，这些浓度相对较小。然而，ZL指出，每天抽20支烟的人通常会暴露在17-85μg的亚硝胺中，如NDMA。

美国食品和药物管理局(FDA)已经成立专用网页它详细说明了这种污染会增加癌症风险。根据制造商的记录，不纯缬沙坦可能已经销售了长达四年之久。FDA的网页上写道:“FDA科学家估计，如果8000人连续四年每天服用召回批次缬沙坦的最高剂量(320毫克)，那么在这8000人的一生中可能会多出一例癌症。”

的欧洲药品管理局(EMA)表示导致这种污染的变化首次发生在2012年。EMA也估计理论上是否会导致每5000名服用高剂量缬沙坦的患者中增加一例癌症病例七年多了。

丹麦科学家已经分析了该国的健康登记，以研究与受污染的缬沙坦相关的癌症风险．²在5150名年龄在40岁或以上、以前没有患过癌症的缬沙坦使用者中，他们发现，与未接触NDMA的患者相比，接触NDMA的患者患癌症的风险增加了9%。然而，研究结果具有广泛的置信区间，其中包括癌症风险的潜在降低。

作者总结道:“这一结果并不意味着使用NDMA污染的缬沙坦的人短期内患癌症的总体风险显著增加。”“然而，单一癌症的结果仍然存在不确定性，需要更长的随访研究来评估长期癌症风险。”

Pseudogeneric漏洞

在一封给加拿大心脏病学杂志，^3.淡橙色勒克莱尔加拿大魁北克大学的一项研究提出，谁将为数千名受感染患者的长期监测支付费用。勒克莱尔说:“人们需要知道，并在短期和长期内对癌症进行预防性评估。manbetx手机客户端3.0．“个别的因果关系很难确定，但在人口水平上，就容易得多了。”

Leclerc还指出，这种情况影响了加拿大的两种“伪仿制”缬沙坦产品，由瑞士制药巨头诺华的子公司山德士和加拿大的Laval Pro Doc提供。当药物专利到期时，就会出现这种假仿制药，专利持有人将其品牌产品出售给仿制药公司。

这些仿制药被认为与品牌药相同，因此不需要“遵循完整的常规仿制药许可流程”，Leclerc观察到。她解释说:“缬沙坦的故事告诉我们，事实并非如此:假仿制药似乎并不总是在与品牌名称相同的地方生产。”“所以卫生部门没有注意到它们，但它们应该经过全面检测。”她补充说，一家受影响的加拿大制造商告诉她，NDMA是在进行常规批量放行规格评估以外的测试时偶然发现的。

这显示了api如何被分析所扮演的角色。帕尔说:“最先进的API测试是寻找从已知的合成方法中可以预期到的化合物。”“随着合成途径的每一次变化，可能会有新的化合物需要考虑。”基本上，原料药供应商需要公开他们的程序。”

manbetx手机客户端3.0我们联系了原料药生产商浙江华海制药、heterlabs、Aurobindo以及仿制药供应商Torrent Pharmaceuticals和Camber Pharmaceuticals，就这一情况发表评论。他们要么没有回应，要么拒绝回应。FDA拒绝就所涉及的化学物质的具体情况发表评论，“因为这涉及商业机密信息”。