为什么AlphaFold不会彻底改变药物发现

DeepMind的AlphaFold团队已经拥有相当运行的成功在预测蛋白质结构。这一直被认为是其中一个真正困难的问题在计算生物学,AlphaFold取得了非凡的进步在过去的一两年。这在最近发布的预测结构达到高潮了大多数的人类蛋白质组诸如此类的事情,十年前,可能听起来像科幻小说的开放的故事。

我不想从这拿走什么成功。这真的令人印象深刻。但是一些标题有背叛的误解已经完成什么。首先,正如我这里今年早些时候写道突然巨大的飞跃,我们没有理解为什么蛋白质折叠像他们一样。AlphaFold人民取得了很大的进步在识别不同的已知的蛋白质折叠图案和组装成结构经常是正确的。这些线圈,形成循环,和床单是蛋白质通常做什么,但为什么?“不进入。如果我们等待一个答案在那样的层次,我们会等待许多年。

这是非常罕见的一个蛋白质的结构对知识的病原反应步骤在药物发现项目

相反,我们有成千上万的新蛋白质结构预测,之前我们预期。和他们真的似乎主要是正确的,尽管有一些例外。的一些结构比其他人更坚定的决心,但后来有些蛋白质本质上比其他人更坚定。AlphaFold亏本的算法是当面对无序蛋白质区域,他们可能是:当你的整个计算技术是建立在发现已知结构的类比,你能做什么当没有结构比较和永远不会?一些无序蛋白质吸附到有序安排的各种蛋白伴侣,但其他人从来没有显示在任何条件下有序结构。更重要的是,它们的功能属性似乎是必要的!一些蛋白质以外的行为仅仅是结构,从而超越AlphaFold帮助的能力。

它还需要强调(如上措辞谨慎的)我们是预测,而不是真正的蛋白质结构。他们好和有用的预测,但获取实际数据(从x射线、核磁共振或低温电子显微镜)的唯一方法是确定他们是正确的。因为构象的灵活性,即使是那些并不总是最后一个词。这就是为什么新闻报道关于这个新的预测数据库将彻底改变药物发现被夸大了。蛋白质结构转变和滑动在小分子配体的存在,有时微妙,有时,但AlphaFold不是装备(还)来预测这些变化。我们也许可以找到算法最终解决这些问题,但还根本没有足够的小分子配体构建的蛋白质结构。我们需要很多人。有二十个左右不同蛋白质侧链来解释,但是小分子结构的数量之大,几乎无限的相比之下。

蛋白质的结构可以帮助生成关于接下来化合物做什么,但话又说回来,它可能不是

还有另一个点,这听起来异端(尽管这是真的)。这是非常罕见的一个蛋白质的结构对知识的病原反应步骤在药物发现项目!那是因为你总是运行项目基于化验用纯蛋白质或活细胞。这些数字应该回答的关键问题:这些化合物在做我们想要的,和他们是越来越好了,因为我们做新的吗?蛋白质的结构可以帮助生成关于接下来化合物做什么,但话又说回来,它可能不是。最后真正的实数生物系统是至关重要的。作为一个项目的推移,这些数据包括分析涉及药物动力学、代谢,毒理学,和这些真的可以处理从蛋白质结构的水平,。

在这些急流是最后的瀑布。最后,药物不能在诊所因为我们选错了目标或因为他们做其他事情,我们从来没有预期。蛋白质结构本身并没有减轻这些风险,但这些都是为什么我们临床失败率是85%这个业务。蛋白质结构(?)的确是一个非常困难的问题。但你猜怎么着?这些都是难上加难。