Hyperforin

上个月的目标专注于一种多产的药用靶点来源——传统中药。然而，传统医学并不局限于任何特定的地域;自然疗法在全球范围内都能找到，而且同样可能含有强效化学物质。一个特别著名的自然疗法是圣约翰草（贯叶连翘)，长期以来被用于治疗轻度抑郁症(现在被认为是世界上最常见的疾病)。

对圣约翰草的研究已经发现了几种生物活性成分，但主要成分是hypperforin，一种有效的几种神经递质抑制剂。¹化学上，hyperperforin是一种多环聚戊烯酰间苯三酚，通常由一个双环壬烷[3.3.1]组成，修饰有几个类异戊二烯侧链。虽然这种结构赋予了超穿孔素的效力，但它也带来了相当大的缺点——特别是低水溶性和对氧化的高度敏感性。

药物化学面临的挑战是相当明确的——提供能保持天然产物功效的超穿孔素类似物，但这些类似物更稳定且更可溶于水。然而，要做到这一点，需要一种有效的通往目标的路径，为选择性和灵活的推导提供机会——这是一个团队所领导的马特Shair美国哈佛大学(Harvard University)的研究人员提供了。²

从问题的核心开始，美国团队研究了两个片段，这两个片段将提供复杂的双环壬烷体系。派生的香叶醇提供了起始材料和不对称性，但在合成的早期，他们使用了一种我宁愿留在架子上的试剂醋酸汞．尽管氧汞化反应的副产物远不如其他有机汞化合物毒性大，但这种反应的温和性和实用性使它保持了相关性。

第二个片段还需要一种具有潜在毒性的碘化钡试剂，但这对于增加烯丙化反应的选择性是必要的。跳过的二烯脱质子后形成一个戊二烯阴离子，可以与之反应prenyl氯在多个地点，但使用新制备的碘化钡将反应集中在所需的位置。在同一中心的第二个去质子化促进了与第一个片段的平滑耦合，直接返回环化底物。

循环事件本身更直接-使用公共路易斯酸环氧化物的活化引发重排反应，在反应过程中形成两个环，具有优异的立体选择性和整体反应效率(图1)。

这一策略的妙处在于，虽然目标距离这个中间产物只有11步之遥，但大部分的萜类修饰仍未完成，这使得有大量的机会进行不同的细化。然而，在装饰核心之前，该团队必须去除多余的桥接氧气。用不寻常的方法来处理二甲基溴化硼首先切开酮，然后用一个小底(锂tetramethylpiperidide)去除甲醇分子(图2)。

然后，研究小组将新释放的羟基转化为硫代碳酸酯。这个基团是一个很好的自由基前体——在有氧条件下加入三乙基硼，在环碳上生成一个自由基，它与烯丙基三丁基锡反应，生成一个更实用的烯烃功能柄。使用常见的烯烃复分解催化剂进行简单的戊烯化(Hoveyda-Grubbs第二代),2-methyl-2-butene-整齐地选择新的终端烯烃(图3)。

完成目标需要两个最终的烷基化反应，都是由脱质子引起的bicyclo[3.3.1]壬烷核心和添加合适的替代物-再一次追求类似物的出发点。进一步的5个步骤才能完成hyperforin，大大超过了之前唯一的合成(超过50个步骤)。^3.然而，这项工作的突出之处在于它不仅简短，而且它为开发一种严重疾病的新疗法提供了机会。

保罗·多赫蒂(Paul Docherty)是一位生活在英国雷丁的科学作家和博主