屏幕上的梦想

你永远不会在药物研发小组里听到这样的话:‘你知道，我相信我们的筛选集已经足够大、足够多样化了。我们就顺其自然吧。“至少，我可以告诉你，我从来没有听过这样的话——如果我听过，我会立即躲开说这话的人，因为担心他们接下来会做什么。”在其他条件相同的情况下，这样的观点会被许多人视为精神不稳定的初步证据。

是吗?我们将分阶段解决这个问题。在某种程度上，这取决于你要筛选的目标类型。例如，许多制药公司都有大量的激酶抑制剂，可能觉得它们的库存有点太多了，希望这些东西的比例能低一些。如果你在这样一家公司工作，正在筛选一个激酶靶点，那么你应该至少期待一些合法的命中。这些可能不是选择性的，或者在你想再次学习的化学课程中，但它们将是真实的。在这种情况下，是的，你的筛选集已经足够大了。

但是，如果你研究的是一个更不寻常的目标，尤其是来自一大类还没有被深入研究过的蛋白质，情况就不同了。在这里，即使筛选大型复合集合，也可能找不到特别吸引人的东西(或者更糟糕的是，没有特别真实的东西)。在这种情况下，人们习惯于责怪收集本身——如果这个讨厌的东西更大，或者它不是充满了过去项目中无用的甲基-乙基-丁基类似物，或者没有那么多(比如说)激酶抑制剂，好吧，我们可能会在这里取得一些进展。在药物发现的早期阶段，没有比对更好的筛选收集的想法更纯粹的“草必须更绿”的渴望了。他们就在外面的某个地方!真正的成功，真正的线索——为什么，这个项目可能已经开始了!但我们坐在这里，平静地呆在一大片显然毫无价值的化合物中。到底是谁把这些东西放在牌组里的?

这些是导致dna编码库的单相思。一个大型的化合物集合在百万结构范围内;在库存比较充足的行业，甚至可能有几百万美元。但大多数dna编码库可能在一个小塑料瓶中有十倍(或更多)的化合物:如果你能筛选十倍于此的化合物，你难道不期望成功吗?诚然，这些化合物都来自于相同的核心结构，但拜托!1000万或2000万!这只是其中一个库。我向你保证，没有哪个负责扩大放映平台的委员会打算把它扩大十倍;任何认真进行这种筛选的人可能都有一大堆不同的化合物，很容易就能筛选出5亿种化合物。你不觉得这里面有什么妙招吗?

说实话，答案仍然是“可能不会”。不幸的是，有些目标就是这样。但相对于这些，是否有任何规模的放映集可以做到这一点?当然，在某些情况下，dna编码库或其他类似的大型辅助集合(例如，不寻常的肽)取得了成功，而标准筛选平台却没有。这本身就足以让“我们需要更多化合物”的倡导者觉得他们赢得了这场争论。但是，没有人能确定，如果你筛选一个完全无序的蛋白质，不管你向它扔多少化合物，你都应该期望它能得到真正的命中。绘制分析的命中率会给你一个可怕的长尾分布，没有人知道它延伸到多远。探索它将带你走上另一条未知的曲线，在那里你将花费越来越多的时间和金钱，而无法预测安全着陆。

所以在范围的一端你几乎可以肯定你会从屏幕中得到化学物质;另一方面，可能根本就没有这样的东西可以得到。(我不确定我自己是否相信后一类，但我也没有任何证据证明它不存在。)正是在这个广阔的中间地带，人们总是可以抱怨他们拥有的化合物，而梦想着他们没有的化合物。