打开放射性同位素

自20世纪70年代正电子发射断层扫描技术(PET)发展以来，它已成为生物学中越来越重要的成像工具。通过检测正电子发射放射性同位素，PET可以成像标记药物或生物分子的生物分布，从而研究疾病和生物途径。该技术还可以确定药物是否能以有效的治疗水平到达组织。

碳-11和氟-18是最常用的PET示踪同位素。碳-11的合成化学方法已经很成熟，但其半衰期相对较短，只有20分钟，这意味着放射性示踪剂必须在使用地点合成。不幸的是，不是每个人都有自己的回旋加速器!另一方面，氟-18的半衰期为110分钟，这使得合成的放射性示踪剂可以被运输，并允许进行更复杂(即更长)的动力学研究。因此，氟-18的有效合成方法日益受到人们的追捧。

氟化学作为最顽固的合成化学家的储备是当之无愧的，因为它的方法通常是苛刻和危险的。但最近在催化方面的进展提供了安全温和的替代品。光氧化还原催化在增强氟化化学家的工具箱方面发挥了作用。去年，比利时UCB制药公司的研究人员与比利时Liège大学的GIGA-CRC体内成像部门合作，报道一种温和的光氧化还原方法，将氟-18标记的二氟甲基直接引入缺乏电子的杂环，包括几种药物分子。¹

利用经典的光氧化还原反应条件，研究小组从[¹⁸F]苯并噻唑砜通过Minisci自由基取代反应使缺乏电子的杂环官能化(图1)。在流动反应器中，该模型反应在短短两分钟内就产生了抗疱疹药物阿昔洛韦(Zovirax)的氟-18标记形式，放射化学收率为70±7%，具有适合临床应用的摩尔活性。

然而，用于人体研究的放射性示踪剂的开发更加复杂，这并不令人惊讶。大量的辐射和可重复的方法，符合严格的良好生产规范标准意味着全自动合成是理想的，正如研究人员在他们的论文中所证明的那样最近的工作．²

使用Trasis的AllinOne合成器，该团队开始优化二氟甲基化试剂的制备．从溴前体开始，与氟-18标记的氟化钾亲核取代在5分钟内得到标记的苯并噻唑。然后将其直接氧化，使试剂具有合理的放射化学收率(10±1.6%)和高摩尔活度(59.2±4GBq/µmol)。该团队随后致力于自动化光化学反应，首先开发了与AllinOne合成器兼容的3d打印光反应器，然后重新优化反应条件。

最初，新反应器中的光源产生了更高的反应温度，从而降解了砜试剂，导致放射化学产率下降。幸运的是，用1,2,3,5-四(卡唑-9-基)-4,6-二氰苯(4CzIPN)交换铱基光催化剂恢复了收率，而且更便宜，据报道更容易从反应混合物中去除。

全自动放射合成使用高活性批次的[¹⁸F]氟(160GBq)在95分钟的总反应时间内得到了最终化合物，放射化学产率为1.4±0.1%，摩尔活性为35GBq/µmol -适合临床PET研究(图2)。

这是一项出色的研究，验证了潜在PET示踪剂的全自动光化学合成，并解决了备受追捧的安全性和可重复性问题，尽管存在局限性。综合而言，Minisci反应通常是无选择性的，在使特定分子功能化时是不可调节的:你得到你得到的。此外，将二氟甲基引入具有生物活性的分子中可能会影响其在体内的行为——在最坏的情况下，完全抑制其活性或导致副作用。最后，放射化学收率很低，尽管研究小组认为这是由化合物特异性纯化问题引起的。

有人说新的合成化学在当代研究中价值有限。随着合成越来越多地被认为是生命科学中的一种服务功能，这种信念在工业环境中经常得到加强。虽然合成在今天的药物发现研究中很少成为限制因素，但这样的工作清楚地表明了伟大的合成方法可以帮助我们研究疾病。