德里克·劳调查了组合化学在药物发现领域的回归
德里克·劳调查了组合化学在药物发现领域的回归
德里克·劳调查了组合化学在药物发现领域的回归
20世纪90年代在制药行业工作的读者会记得，组合化学(“组合化学”)的强大浪潮席卷了该领域。业务分为几个层次。在实验台上，化学家们探索了在一系列实验中同时生产(并制作)更多类似物的方法。这些技术包括树脂过滤、自动液体处理、固体支撑试剂和底物。
我不会把制造一系列集中的类似物称为真正的组合化学，但同样的技术，应用在更大(通常更随机)的规模上，当然是。除此之外，你还有“分离和混合”技术，有时需要相当专业的设备，可以产生数量惊人的化合物。这些复合图书馆的规模是前所未见的。最后一点，我认为，是让一些人失去他们思想中微小但至关重要的部分的因素。
回顾一下那个时代的一些令人眼花缭乱的预测是有意义的。有人认真地试图说服我，目前正在进行的药物化学，将会消失。他说，这一切都将变成组合化学。这是有道理的——你怎么能和这些数字争论呢?围绕着这项技术涌现出来的新公司的商业计划封面上，本可以凸现出这个问题。他们提供了巨大的筛选库，他们还兜售一种强烈的感觉，如果你不参与所有这些，那么，你(和你的整个公司)就会严重错过一些重要的东西。
推销这种感觉很容易。你可以坐在那里，筛选你那旧的、疲惫的、无聊的化合物集合——或者你可以购买你从未探索过的全新化学世界，成千上万(数百万!)的化合物等着变成线索。只要写一张支票，你就可以在这些不受限制的田野里奔跑，直到你倒下。
未能交付
然而，你会注意到，药物化学与我们密切相关——借用华兹华斯的一句话来说，有时与我们密切相关。大多数美妙的大型组合化学机器，以前旋转和嗡嗡声如此诱人，早就搬到了安静的地下室。它们的操作手册丢失了，知道如何操作它们的人也离开了。而围绕他们成立的公司，死即无罪。发生了什么事?
最大的问题是筛选所有这些庞大图书馆的回报。随着时间的推移，很明显，从他们那里出来的东西非常非常少。所有最初的热情都随着一次又一次的放映活动无果而终。原始的命中率很低，明显低于筛选药物化学家多年来内部收集的结果。而且，对那些被击中的化合物的确认率并不高，因为这些化合物并不总是像它们应该的那样干净。这些化合物以混合物的形式注入每口井的趋势也没有多大帮助，尽管它最初是作为一个特色出售的。
当一种化合物真的出现时，结果往往是，没有人愿意研究它。一旦该领域超越了最初的“使每个哌嗪的每个酰胺”的冲洗，后来为许多组合化学库提供动力的多组分冷凝往往会产生巨大而丑陋的结构。那些令人印象深刻的巨大图书馆的建造，原来涉及到与分子性质魔鬼的交易。
回归状态
然而，在过去的几年里，这个想法已经悄然回归。新的因素是使用分子生物学技术来跟踪所有化合物，甚至比以前更大的混合物，再加上更灵敏的筛选技术来提取活性化合物。附着在文库成员上的DNA“条形码”允许使用聚合酶链反应和现代测序技术，追踪到数量少得离谱的物质。人们还密切关注着单个结构的分子量和极性。
这些方法意味着规模也不同。我曾见过一些演示，人们显然已经创建了化合物库，其成员数量比化学文摘服务中化合物的总数还要多。看着这些数字，我能感觉到那种古老的组合化学的感觉——巨大的化学空间的远景，从未见过的，等待着…然后背景音乐又响起来了。也许新组合化学的口号应该是:“这次会成功的!”“也许会的。这当然值得一试。
德里克·劳(Derek Lowe)是一名在美国从事临床前药物研发的药物化学家
暂无评论