专栏:在管道中

德里克·洛认为是什么造就了一个好看的药物分子，以及情人眼里出西施

我们药物化学家看到难看的化合物就知道。我们已经清楚地知道药物分子中应该有什么样的化学结构，而且我们可以很快地发现它们。“赢家”，我们说，手指向下移动列表。“失败者，失败者，胜利者。“我们把绵羊和山羊分开，虽然我们也可以把壁虎和鬣蜥分开，因为我们不知道我们在说什么。”

等等，你的自信都到哪里去了?好吧，多年来，我对自己挑选丑陋结构的能力的信心受到了一些真正的打击，我对其他人能力的信心也同样如此。现在，这是有限制的，我不认为我会推荐任何酸性氯化物或有机锂作为治疗剂——任何一接触水就会喷出并变热的东西在药物开发管道中前途渺茫。

但除此之外，事情变得难以评估。举一个令人惊讶的例子，三氧化二砷是一种严重的候选药物。往下看，你会认为你至少可以排除那些与蛋白质反应形成共价键的化合物。虽然这些都不是我们的首选，但我们很难忽视一些正是通过这种机制起作用的药物——例如阿司匹林，多年来一直相当成功。虽然我不会特意把迈克尔受体或潜在的离开组放在我的候选药物中，但我不能忘记，这些东西在市场上表现良好。

有些结构看起来很奇怪

然而，除了明显的活性化合物之外，还有许多结构看起来很奇怪——乍一看很容易把它们排除在外。但是，通过对上市药品结构的观察，可以扩大人们对可能性的认识。如果你不知道市面上有很多化合物已经上市多年，你可能会皱起眉头。

在这一点上，我必须为另一方提出必要的理由。无论是长期的、短暂的还是其他的:任何开发项目都只有这么多的时间和金钱，开发那些看起来合理、具有合理性能的化合物肯定更安全吧?嗯，我认为关于性质的观点是正确的，但是有许多看起来很奇怪的化合物却表现得很好。你可以在合理的范围内找到很多不寻常的结构。专门从事这些事情可能是一个错误，就像完全排除它们一样。

情人眼里出西施

碰巧的是，我们在排除这些可能性方面并没有很好的记录。几年前，法玛西亚/厄普约翰对这一点进行了测试。根据《泰晤士报》的一篇论文药物化学杂志当时，该公司正在考虑在其筛选文件中增加约2.2万种化合物。这些化合物被分解成含有2000种化合物的“可管理”清单，并由一组药物化学家进行审查。其中一些名单被不止一个化学家检查过——这就是有趣的开始。

仔细观察这些被拒绝的化合物，结果发现任何两个化学家拒绝同一种化合物的几率只有23%。更糟糕的是，每个名单都被秘密地增加了250个结构，这些结构在以前的工作中被拒绝。化学家对化学家的拒绝率只有28%。但是等等，因为这250种化合物出现在每个列表中，那些评估多个列表的人看到了两次相同的化合物。最令人尴尬的是，对化学家来说，第二次观察这些细胞的拒绝率只有50%。

所以我们的化学直觉并不像我们想象的那么精确。不可否认，两千多种化合物的苦差事可能会关闭志愿者的一些神经通路，但按照工业标准，这并不是一个很长的清单。然而，当我们看到丑陋的化合物时，我们显然知道它们是丑陋的。只是我们对这些化合物有不同的看法!

德里克·洛(Derek Lowe)是一位在美国从事临床前药物发现工作的药物化学家