蛮力和无知

最近，我参加了一位美国学者举办的一场精彩的研讨会，我想知道他的团队是如何为其最新的聪明转变筛选出这么多条件的。后来问他，我得到了我一半预料到的答案:一个名副其实的博士后大军。

我们通常无法预测哪些因素会导致反应正常或不正常，特别是在涉及催化的时候。这使得许多计算有机化学家忙于为他们(有时)感激的合成同事阐明过渡态和机制。然而，即使在计算学家介入之前，大多数项目都包含或以屏幕开始。在其他相同的条件下，对看起来可能的配体、添加剂和其他相关因素进行了测试，以了解它们如何影响转化。明智的实验主义者通常会加入几组他们认为不太管用的条件，以解释他们自己的偏见。

当博士后大军没有可用的时候，可能需要几个月的时间来遍历最初的屏幕。规划和项目管理在学术研究中似乎被低估了。从我自己和朋友们的不同经历来看，很多项目都是从线性的假设开始的，随着时间的流逝，额外的问题在议程上忽上忽下。通常，每个因素都是单独研究的。首先测试配体，然后是一些碱，然后是溶剂，最后是温度，以一种相对随意的方式进行，因为“如果我们知道我们在做什么，就不会被称为‘研究’”。

尽管我们不知道我们在做什么，但我们可以计划做得更好。简单地一次为每个初始假设设置筛选可以显著减少总时间，尽管这确实需要大量可用的起始材料。要求复杂的检查，或缓慢的分析方法，如手动加载¹H-NMR可以提高总时间。然而，作为一个领域，我们有可能学会组织项目来避免这些限制，而不是忍受它。

对于工业项目来说，座右铭是“快速失败”。知道大部分的努力都会失败，企业的目标就是让不可避免的失败尽快浮出水面，从而节省数百万美元和大量的科研时间，否则这些时间将被浪费掉。

项目管理听起来像是一个流行语，但实际上是效率和成就的宣言。传奇化学家和哲学家乔治·怀特赛兹称赞了一种提高时间效率的方法——像写论文一样计划你的项目。¹研究从一个想法开始，然后测试一系列假设，然后突破一些界限，看看假设在哪里崩溃，最后描述对世界科学知识的有意义的贡献。当然，实际上这绝不是一条线性路径。同样，项目管理不仅仅是在项目开始时写的静态计划——它是基于灵活性的。如果一种配体的制造时间太长，那么可能是时候重新评估它对科学目标的重要性了。

精明地使用统计学是有帮助的，例如设计实验软件。这可以通过允许更少的实验来加快筛选过程，如果材料允许，还可以一次将它们全部设置好。更重要的是，DoE有时可以揭示不同方面的组合在一起很好地工作-例如，当三乙胺不是最好的碱和乙醇不是最好的溶剂，但同时使用它们会给出最有希望的结果。

对于那些拥有可用资源和足够想法的人来说，高通量筛查是另一个极好的工具。同时检验多个假设，通常以每种可能的条件组合进行。先进的自动化设备可以在几毫克的起始物质上进行快速分析。

可悲的是，“快速失败”的咒语在较小的研究项目中基本上没有得到响应，这通常是由于缺乏驱动力。由于时间是用美元来衡量的，所以工业界很容易为其严格的方法辩护。在训练阶段，科学家的时间并不总是那么受重视，而其他因素，包括顽强的严谨性和蓝天思维，则受到赞扬。然而，经验是最伟大的教育工具之一，真正的工作可以在项目开始成型后完成。为了拓展人类科学知识的边界，我们必须更快地检验假设。设计一个好的屏幕是一项复杂的壮举，但物理上设置这些反应不是智力部分，不应该反复考虑。生成基质(或配体)的多个复杂、未经测试的步骤不会让你快速失败并继续前进。也许如果你的实验室需要一年的时间，而一个设备齐全的专业公司需要几周的时间来测试你最初的想法，最好的办法是与他们合作，或者把工作留给他们。

我们都习惯阅读关于优雅合成的论文，其中非战略性步骤被最小化。让我们把我们非常熟悉的原则应用到如何处理项目上。