机器人照亮了化学的黑暗空间

虽然大多数合成都是为了让反应起作用，但制药巨头默克公司的一个团队一直在探索化学暗空间——不起作用的反应。依靠机器人技术进行试剂处理和分析，该团队运行了3000多个小型碳氮耦合器，以找出导致反应困难的化合物类型。这可以帮助化学家和人工智能程序更好地预测未来的反应结果。

默克公司的化学家解释说:“文献中缺乏负面数据已经扼杀了我们模拟化学反应的尝试。克里斯托弗·韦尔奇．研究人员很少报道低反应，或者根本不起作用的反应。英国帝国理工学院的催化研究员说，这意味着“当化学家开发一个反应时，没有简单的方法来预测它是否有效”咪咪Hii他没有参与这项研究。

韦尔奇周围的团队，斯宾塞德雷尔，华明胜而且石狮林决定深入研究这个化学领域。在自动化高通量系统的帮助下，他们进行了3000多次实验，以找出碳氮耦合存在的问题。在铜、钯或铱或钌光催化剂的催化下，该反应将胺与芳基溴化物结合。

这些反应需要配体或碱等添加剂，以及50到100℃的温度——迄今为止在微型实验中很难达到的条件，这通常依赖于流动化学或者打开塑料井板。林与工程师一起设计了玻璃井板和可密封的金属加热块。首次实现了在低沸点溶剂和可见光照射下，用不溶性组分进行纳米摩尔级反应。

总的来说，铜似乎最能处理有问题的取代基，如醇和胺，这些取代基经常会毒害钯催化剂。Hii说，虽然其中一些见解可以通过一些化学直觉获得，但数据揭示了一些意想不到的细节。例如，当溴芳烃与哌嗪偶联时，钯具有明显的优势。具有多个官能团的分子经常被证明是有问题的，即使单个官能团没有问题。

在Hii看来，默克团队采取了一个聪明的举措Maldi(基质辅助激光解吸/电离)质谱法分析反应，代替高效液相色谱。Sheng解释说，虽然Maldi是为组织分析而开发的，但它也适用于药物化合物，并且可以在短短10分钟内运行整个1536孔板。

“这是一项非常有趣的工作——实验和大数据的结合——但它需要相当专业的技术，这超出了当今许多化学家的能力范围，”他说温迪Warr他是化学信息学专家，目前在英国经营一家管理咨询公司。Hii希望设施像反应快速在线分析中心将帮助化学家们获得类似的最先进的设备。

瓦尔说:“一旦你发现某些东西不管用，你就可以开始寻找原因了。”德雷尔说，这是机器学习工具从何而来．他们可以深入挖掘数据，从分子的角度提取反应性规则。韦尔奇说:“我认为这项工作清楚地表明，在实验上，对化学反应进行更深入的理解是可行的。”