橡树岭国家实验室团队调查了Ra的基本因素2 +复杂的稳定性和选择性,试图扩大镭-223的治疗用途

合作的努力正在进行中橡树岭国家实验室在美国田纳西州,探索镭的化学性质,并利用这些发现来推进癌症治疗。目的是将α粒子的细胞毒性与生物靶向载体的肿瘤特异性结合起来,选择性地破坏癌细胞。

药用化学家妮基蒂埃尔领导项目的实验工作,同时担任物理化学家亚历山大·伊万诺夫负责计算方面的工作。资深科学家保罗·本尼他数十年来一直从事诊断和治疗放射性核素的研究,监督放射性同位素的生产。

团队有捕获了镭螯合的原子级细节,并发现一种被称为“macropa”的螯合剂对镭离子的生理pH值具有最高的亲和力。

科学家们站在实验室里

来源:©Genevieve Martin/ORNL

从左到右:保罗·本尼,亚历克斯·伊万诺夫和尼基·蒂勒

镭223是目前唯一一种被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为癌症的α粒子放射同位素治疗。它已经被用于治疗转移性前列腺癌患者的骨癌,但ORNL的研究小组表示,如果能将镭-223输送到正确的位置,它可以治疗任何癌症。

镭在体内模仿钙,所以它自然被骨骼吸收,它通过释放非常高能的α粒子杀死癌细胞。蒂勒解释说:“这些粒子是电离辐射的一种形式,会导致DNA中的双链断裂。”

研究小组希望扩大镭-223的治疗用途,以治疗软组织癌转移,为此,他们需要能够结合并穿梭镭离子,将其重新定向到骨外的这些肿瘤。这需要镭-223的螯合剂,但这些仍然是难以捉摸的。

发光镭的配位化学

为了开发这种改进的螯合剂,ORNL团队正在努力了解镭的配位化学。“配位化学描述了金属与活性分子群之间的结合相互作用,”伊万诺夫解释道。“如果你知道这些基本原理,这将为我们设计新的、更稳定、更有选择性的螯合剂提供基础。”

Macropa

来源:©Nikki Thiele/ORNL

带负电荷的悬挂羧酸给体与Ra的相互作用更强2 +比中性的大环醚和胺供体

是美国能源部17个国家实验室之一,ORNL为国际化工巨头拜耳生产镭-223前体锕-227根据几年前开始的一项合同。这种疗法在市场上被称为Xofigo2013年5月获得FDA批准

蒂勒指出:“我们在ORNL的位置非常好,可以研究镭的化学性质。”“我们在这里可以获得大量的镭223来进行基础科学研究。她无法量化这种同位素在ORNL的数量,但她描述说,它的供应“足以满足全球使用Xofigo治疗转移性前列腺癌的需求”。

Thiele的团队通过实验确定了镭-223的稳定常数,以显示给定分子与镭之间相互作用的强度,而Ivanov的团队则致力于深入了解原子层面的细节,以了解轨道如何相互作用。

蒂勒解释说:“镭是一个巨大的、蓬松的、弥漫的正电荷球,而螯合剂是带负电荷的,所以镭和螯合剂之间的结合相互作用是静电的。”“但是镭的电荷是如此蓬松和弥散,以至于没有螯合物能够真正地附着在镭离子上,尤其是在体内。”因此,她和同事们正试图找到一种螯合剂,使镭足够稳定,然后将其输送到肿瘤细胞中。

人工智能可以帮忙

伊万诺夫对此表示赞同。他说:“是的,我们基本上是在试图抓住这个毛茸茸的球。”为了做到这一点,他和同事们使用量子化学计算,使他们能够窥视镭内部的电子结构,以及配体分子轨道如何与镭上的空轨道重叠。他们发现这种键是离子的,静电吸引起着巨大的作用。

(Ra (macropa))

来源:©Nikki Thiele/ORNL

Macropa具有迄今为止报道的最高的Ra亲和力2 +在生理相关条件下

伊万诺夫说:“有很多分子——比如数亿种不同的分子——可以潜在地结合和稳定镭,新的机器学习方法和人工智能方法可以帮助我们识别这些分子。”但他强调了Thiele的实验努力的重要性,以验证这些理论预测。

伊万诺夫不仅想知道这些实验值,以确定他的计算是否准确,蒂勒也热衷于发现她的实验值是否可以通过计算再现。有了这些知识,他们可以继续改进模型,以越来越有效地预测镭配合物的稳定性。

与此同时,如果本尼和他的团队没有生产放射性同位素,这些工作都不可能实现。本尼解释说,他们经过一系列分离,将镭从锕-227和钍-227母体中分离出来,然后他们以一种可用于Thiele实验的形式生产镭。

一旦ORNL的研究人员确定了合适的镭螯合剂,团队合作就不会结束,他们希望很快就能找到。在这一点上,他们将需要与其他有他们在ORNL没有的专业知识的人合作。

例如,为了确定任何假设的新型螯合剂是否可以将镭-223输送到肿瘤,研究人员需要与更多能够使用动物设施的个人合作,以便对肿瘤进行检查,很可能是在小鼠模型中进行。例如,这样的合作伙伴可以是另一个机构的生物化学家,或者是在医院或医疗机构工作的科学家。

对镭的新兴趣

贾斯汀•威尔逊美国纽约康奈尔大学化学和化学生物学系的教授,他没有参与这项研究,但他对ORNL的工作充满热情。他指出,镭在历史上一直是一种鲜为人知的元素,尽管它对一个多世纪前玛丽·居里(Marie Curie)最初发现辐射很重要。他说,直到2013年镭被批准用于前列腺癌骨转移的治疗,这才引起了人们的广泛关注。

威尔逊回忆道:“从那时起,人们对镭的思考过程发生了转变,人们对这种元素的化学性质产生了很大的兴趣,科学家们是否可以利用它的化学性质使其作为治疗剂的用途多样化。”威尔逊在放射性金属螯合方面拥有专业知识。

他说,ORNL的这项新研究提供了关于镭如何与几种化学螯合剂相互作用的基本热力学数据。这一点很重要,因为它的放射性很强,而且是一种不寻常的元素,很多这方面的信息都无法获得。

我们基本上是想抓住这个毛茸茸的球

努力使镭的螯合剂改变其生物分布和肿瘤靶向特性的工作一直在黑暗中有效地进行,但ORNL的这项最新工作提供了一种实验手段,评估各种螯合剂在与镭的热力学结合亲和力方面的有效性,Wilson说。

他对这个团队如此成功地研究放射性元素印象深刻。威尔逊说:“分析化学不仅是彻底的——为了得到这些分析值,你在测量的时候必须非常精确和小心——而且你还在处理具有潜在辐射危害的放射性物质,而大多数研究实验室都不太容易得到。manbetx手机客户端3.0

他希望这项工作能激励其他人在自己的实验室中采用这些技术,并更广泛地使用它们来测量镭的稳定常数。威尔逊说:“如果我们得到足够的临界质量,我们就开始建立大量关于镭的热力学亲和力的数据,那么结合计算数据,我们将在如何设计螯合剂方面具有一定的预测能力,这将是非常简洁的。”

腐烂状态

Gauthier Deblonde加州劳伦斯利弗莫尔国家实验室核与化学科学部门的放射化学家,他也认为,ORNL团队可能会对被称为靶向α疗法的新兴癌症治疗类型产生强烈影响。

这些研究人员似乎已经解决了镭作为癌症治疗的主要问题,即经典的有机螯合剂对镭不起作用,Deblonde说,他也没有参与ORNL的研究。

与此同时,人们对当前的世界上许多地方缺乏放射化学专业知识——包括美国、欧洲和澳大利亚。事实上,20世纪70年代进入这一领域的资深科学家已经到了退休年龄目前似乎没有足够的研究人员队伍

Thiele警告说:“没有足够的放射化学培训,学术界甚至美国能源部国家实验室都没有足够的项目来培训人员,这是非常好的事情。”

伊万诺夫认为,部分问题还与这些同位素的难获得性有关。在ORNL可以找到,但大多数大学或研究机构都没有。他说,光是申请这种同位素就需要一个漫长的过程,而且成本可能很高。

使用放射性同位素也存在固有的安全问题,再加上这样的研究极其困难和耗时。伊万沃夫说:“写提案,然后获取同位素,与安全人员交谈,再把这些同位素从一个设施转移到另一个设施,这是一个漫长的过程。”他认为这可能也解释了对做放射实验感兴趣的工作人员的短缺。